前沿对话丨廖家杰教授解析乙肝新药研发瓶颈与临床实践优化策略

乙型肝炎是全球重大公共卫生问题，HBV的顽固性与复杂性使得功能性治愈一直以来备受关注。为深入探讨乙肝新药研发、联合治疗优化及优势人群筛选等关键问题，肝胆相照平台特别采访中国香港天下仁心临床研究中心首席研究员、天下仁心医疗集团主席、复旦大学附属中山医院廖家杰主任教授。作为肝病领域的权威专家，廖教授基于丰富的临床经验与前沿研究成果，对当前乙肝诊疗的挑战与突破方向给出了深刻见解，以下为采访的核心内容。

问题一：乙肝新药治疗现状

肝胆相照：

您团队最新发表的关于乙肝新药诱导临床治愈的系统评价和荟萃分析显示，乙肝新药治疗后总体临床治愈率为0%。您认为这一结果对新药研发领域的主要警示是什么？未来哪些方向可能成为突破功能性治愈瓶颈的关键？

廖家杰教授：

我们团队的研究显示乙肝新药治疗后总体临床治愈率为0%，这给新药研发领域敲响了警钟，也正是从失败中，学界得以不断探寻成功之路。

当前，HBsAg＜3000IU/ml的CHB患者，在核苷（酸）类似物基础上联用长效干扰素，HBsAg转阴率可达到25%。基于此，对于新药研发，我们提出三点期望：

1）HBsAg转阴率应＞30%，且在停药后，HBsAg依旧能够维持阴性；

2）当前应用于临床的核苷（酸）类似物，其疗效与安全性已经得到验证，且治疗费用较低，所研发的新药应在保证疗效与安全性的前提下兼具性价比，其治疗费用不应大幅超过当前长期（比如2025年）核苷（酸）类似物的费用；

3）患者年龄越大，HBsAg转阴对降低肝癌风险的获益越低，为保证疗效与经济学效益，新药应首先应用于年轻患者（年龄＜40岁）。

未来，学界应探索免疫相关疗法：如治疗性疫苗、细胞治疗等，通过增强机体免疫应答清除病毒，减少对长期用药的依赖，提高临床治愈率，降低肝癌风险。

问题二：乙肝功能性治愈，如何优化联合方案？

肝胆相照：

此前研究共识表明，多靶点联合治疗是实现乙肝功能性治愈的关键。结合现有研究数据（如siRNA与NAs联用复发率仍达20.5%），您认为应如何优化联合方案？

廖家杰教授：

首先，翔实的数据是科学研究的重中之重。在药物研发过程中，需明确药物的作用机制、剂量等关键问题，扎实走好早期临床试验（Ⅰ、Ⅱ期）到Ⅲ期研究的每一步，需验证药物HBsAg转阴率能够在30%以上。

其次，治疗方案需聚焦适用人群与可行性。通常情况下，年轻患者HBsAg定量较高，而现有联合治疗方案对HBsAg定量较低的患者更有效，但这类患者多为年龄较大者。未来的联合治疗方案应优先针对＜40岁患者，同时，治疗方案需安全、简便，易于大规模推广，要避免流程复杂、费用过高，否则难以惠及广大患者，也无法解决肝癌发生率居高不下的问题。

事实上，HBV颇为复杂（如cccDNA持续存在、HBV DNA整合等），这就要求病理学与临床医学相结合，共同对其进行探索，以解决临床之困。

问题三：生物标志物筛选优势人群

肝胆相照：

在目前功能性治愈难以实现的情况下，您认为临床实践应如何通过生物标志物（如cccDNA水平、免疫应答特征）筛选优势人群？

廖家杰教授：

通过生物标志物来筛选优势人群具有一定的挑战性。一方面，血清中cccDNA检测不够精准且难以重复，肝穿检测cccDNA虽较为直接，但创伤性大，检测方法缺乏标准化，临床实用性低；另一方面，HBV的复制机制与HCV有所差异，其HBsAg可能来自cccDNA或整合后的病毒基因组，难以通过其表达直接判断病毒清除状态。

在当前条件下，根据HBsAg定量、HBV DNA、转氨酶、肝弹性检测、脂肪肝情况及HBV RNA等指标的动态变化来评估治疗反应，优化治疗方案（如判断治疗时长、调整药物组合）是可行的方案。

临床应聚焦上述这些可及性高、标准化的指标，通过长期随访数据筛选对治疗应答良好的人群，再通过当前的核苷（酸）类似物+长效干扰素的治疗方案，进一步提升临床治愈率。