CGH | 成年男性是否应更早启动慢性乙肝抗病毒治疗？

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慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是肝硬化和肝细胞癌的重要病因。长期有效抑制HBV复制能够降低肝硬化、肝癌及肝相关死亡风险，但现实中仍有大量患者未接受抗病毒治疗。近年来，国内外指南不断放宽治疗指征，希望通过扩大治疗覆盖降低疾病进展。

目前指南主要依据年龄、ALT、HBV DNA、HBeAg状态以及肝硬化或肝癌家族史决定是否启动治疗，但性别通常并未作为独立的治疗决策变量。既往流行病学研究提示，男性CHB患者发生肝硬化和肝癌的风险往往高于女性，但这一差异是否足以影响抗病毒治疗指征，仍缺乏基于最新版指南框架的长期队列证据。

本研究发表于Clinical Gastroenterology and Hepatology，利用中国两家医院最长10年的真实世界随访数据，重点回答两个问题：第一，在未治疗CHB患者中，男性是否比女性更容易进展为肝硬化；第二，按照2022版中国慢性乙型肝炎防治指南重新判断治疗资格后，现有治疗标准是否会遗漏部分男性高风险患者。

研究摘要：研究人群、主要结局及核心结果概览

01 研究方法

研究设计：本研究为双中心、回顾性、真实世界纵向队列研究。研究对象来自重庆医科大学附属第一医院和附属第二医院，入组时间为2011年3月至2023年12月，最长观察期约10年。

研究对象：纳入年龄大于18岁、HBsAg阳性至少6个月且既往未接受抗病毒治疗的CHB患者。排除基线已经存在肝硬化者、随访第一年内启动抗病毒治疗或诊断HCC者、病历资料不完整者、合并其他肝炎病毒或HIV感染者，以及既往或现患恶性肿瘤者。最终主要分析纳入1,534例，其中男性760例、女性774例。

随访与截尾：随访从首次就诊开始，至启动抗病毒治疗、发生结局、失访或研究截止日结束。患者原则上每12个月接受肝脏影像、瞬时弹性成像、AFP、病毒学、生化和血常规评估。

主要结局：新发肝硬化。肝硬化依据影像学、FibroScan、门静脉高压证据或实验室组合标准判定；次要关注HCC，但研究期间仅3例男性发生HCC，因此无法可靠评价HCC的性别差异。

暴露因素与分层：核心暴露为生物学性别。研究还按照2022版中国慢乙肝指南，将患者重新划分为符合抗病毒治疗指征和不符合治疗指征，并进一步按ALT、HBV DNA、HBeAg和家族史分层。

统计学分析：采用Kaplan-Meier曲线和log-rank检验比较累积肝硬化发生率；采用多因素Cox比例风险模型识别独立危险因素；使用逆概率治疗加权（IPTW）平衡男女基线差异。为处理启动抗病毒治疗可能造成的信息性截尾，作者进一步进行时间依赖Cox分析，并将“肝硬化或启动抗病毒治疗”作为复合终点。敏感性分析包括排除2年内发生肝硬化或失访者，以及男女统一采用ALT正常上限40 U/L。

02 研究结果

1. 基线特征与总体结局

研究共纳入1,534例未治疗CHB患者，男性760例，女性774例。两组中位年龄、随访时间、FIB-4、家族史及HBV DNA不可检测比例总体相近。与女性相比，男性年龄超过30岁的比例、肝脂肪变比例以及ALT、AST、GGT、ALP、直接胆红素和APRI水平更高，血小板计数更低；女性HBeAg阳性比例反而更高。

表1 未治疗CHB患者的基线特征

2. 男性发生肝硬化的风险显著高于女性

未经加权的Kaplan-Meier分析显示，男性10年累积肝硬化发生率为23.1%，女性为7.9%，差异具有统计学意义（p<0.001）。在IPTW平衡基线特征后，两组差异不仅没有消失，反而仍然十分明显：男性累积发生率为28.6%，女性为7.1%。

图1 未治疗CHB患者按性别分层的肝硬化累积发生率：A为加权前，B为IPTW后

多因素Cox分析进一步显示，男性是新发肝硬化最强的独立危险因素之一，HR为2.474（95% CI 1.628–3.760，p<0.001）。换言之，在校正其他基线指标后，男性的肝硬化风险约为女性的2.47倍。FIB-4升高、ALP升高、淋巴细胞计数较低和血小板计数较低也与肝硬化风险升高相关。

表2 未治疗CHB患者肝硬化危险因素的多因素Cox分析

3. 无论是否符合现行治疗指征，男性风险均高于女性

按照2022版中国指南重新评估后，63.7%的男性和66.1%的女性符合治疗指征；36.3%的男性和33.9%的女性不符合治疗指征。仅按“符合/不符合治疗指征”分组时，两组总体肝硬化风险并没有显著差异；但加入性别后，风险分层发生明显改变。

图2 按性别及治疗资格分层的肝硬化累积发生率

符合治疗指征的男性累积肝硬化发生率为25.3%，不符合治疗指征的男性为20.6%；对应的女性分别为8.0%和7.3%。值得注意的是，不符合治疗指征的男性风险明显高于符合治疗指征的女性（20.6% vs 8.0%）。这提示现行标准对男性可能存在风险低估，而仅依赖年龄、ALT、HBV DNA及家族史，未必能够准确识别所有高风险患者。

4. 正常ALT并不能排除男性的肝硬化风险

在符合治疗指征者中，作者重点比较了ALT异常和ALT正常两类人群。正常ALT男性的累积肝硬化发生率达到29.2%，显著高于正常ALT女性的3.2%（p=0.004）。男性中，ALT异常与ALT正常者的风险并无明显差异（24.9% vs 29.2%）；女性中，ALT异常者风险数值上高于ALT正常者（10.4% vs 3.2%），但未达到传统统计学显著性。

图3 符合治疗指征患者中，按性别和ALT状态分层的肝硬化累积发生率

5. 不符合治疗指征者中，男性及HBeAg阳性患者仍存在残余风险

在不符合治疗指征的患者中，HBV DNA可检出者的总体肝硬化风险高于HBV DNA不可检出者。进一步按性别分层后，男性HBV DNA可检出且年龄≤30岁、ALT正常、无家族史者的累积肝硬化发生率高达35.9%；男性HBV DNA不可检出者为16.7%。女性两组均约为7.1%。

图4 不符合治疗指征患者中，按性别和HBV DNA状态分层的肝硬化累积发生率

在该亚组的多因素模型中，HBeAg阳性与男性分别独立增加肝硬化风险：HBeAg阳性HR 4.277（95% CI 2.079–8.799），男性HR 2.312（95% CI 1.109–4.823）。自然史分期分析还显示，HBeAg阳性不确定期患者的肝硬化累积发生率最高，提示该类患者不应被简单视为低风险。

6. 亚组与敏感性分析支持结果稳健

在年龄、ALT、HBV DNA、HBeAg、FIB-4和家族史等预设亚组中，男性风险总体均高于女性。排除2年内发生肝硬化或失访者后，男性仍是独立危险因素；将ALT正常上限统一设为40 U/L后，结果方向不变。

在将抗病毒治疗作为时间变化协变量的Cox模型中，男性HR为3.23（95% CI 2.15–4.84，p<0.001）；以“肝硬化或启动抗病毒治疗”为复合终点时，男性HR仍为1.50（95% CI 1.26–1.78，p<0.001）。这些分析说明，男性风险升高并不能简单解释为男性更早或更频繁启动治疗。

03 研究结论

这项10年中国双中心真实世界队列研究显示，未接受抗病毒治疗的男性CHB患者发生肝硬化的长期风险显著高于女性。性别差异在IPTW平衡基线特征后、在符合和不符合现行治疗指征的人群中，以及多个亚组和敏感性分析中均持续存在。

研究尤其提示——现行指南框架可能漏掉一部分男性高风险患者：即使不符合治疗指征，男性的肝硬化风险仍明显高于女性；部分正常ALT男性风险也并不低。作者据此提出——未来慢乙肝治疗决策可考虑将性别和HBeAg状态纳入风险分层，并讨论对男性进一步扩大治疗指征。

04 思考

本研究提示，男性可能是未治疗慢性乙肝患者发生肝硬化的重要风险因素。这种差异在总体人群、治疗适用和非适用人群中均存在，并在IPTW、多因素Cox和敏感性分析后仍保持稳定，说明性别可能值得纳入未来CHB风险分层。

研究同时提示，正常ALT并不等同于低风险，尤其是在男性患者中。部分ALT正常、甚至按现行标准暂不需要治疗的男性，仍有较高肝硬化风险。

但该研究仍存在一些局限性：该研究为回顾性双中心观察性研究，无法证明扩大治疗一定带来净获益；同时肝硬化判定并非全部依赖肝活检，且未充分纳入随访期间ALT、HBV DNA、饮酒和代谢因素的动态变化。HCC仅发生3例，无法评价性别对肝癌风险的影响。

文献索引：Tang Q, Zhou YH, Cai N, et al. Sex differences in cirrhosis incidence among untreated chronic hepatitis B patients: a 10-year Chinese cohort study. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2026. doi:10.1016/j.cgh.2026.06.002. Clinical trial registration: ChiCTR2500106894. PMID：42269997.