免疫治疗不良反应应对策略 ——消化系统毒性管理
2019-05-10 寻琛 刘秀峰 中国医学论坛报今日肿瘤
随着免疫检查点抑制剂（ICI）适应证逐渐扩大，临床应用人群越来越多，在关注免疫治疗疗效的同时，临床医生和患者开始更加关注免疫治疗相关不良反应(irAE)。为了保障免疫治疗临床应用的规范化和安全性，中国临床肿瘤学会（CSCO）推出了首部《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》（以下简称《指南》）。消化系统毒性是ICI常见irAE，主要表现为胃肠道毒性、肝脏毒性和胰腺毒性三方面。在本文中，东
随着免疫检查点抑制剂（ICI）适应证逐渐扩大，临床应用人群越来越多，在关注免疫治疗疗效的同时，临床医生和患者开始更加关注免疫治疗相关不良反应(irAE)。为了保障免疫治疗临床应用的规范化和安全性，中国临床肿瘤学会（CSCO）推出了首部《CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》（以下简称《指南》）。
胃肠毒性处理原则
1、表现
胃肠道毒性是ICI治疗最常见的毒性之一，
主要表现为腹泻、结肠炎。CTLA-4抑制剂的胃肠毒性可发生于治疗过程中的任意时间，甚至治疗结束后数月；而PD-1/PD-L1抑制剂发生胃肠毒性的中位时间一般在首次给药后3个月。两者相比，CTLA-4抑制剂发生该毒性的风险远高于PD-1/PD-L1抑制剂，而以上两类药物联合使用会提高胃肠道毒性的发生风险，并导致发生时间提前。
2、诊断及治疗
诊断上，除常规的粪常规和血液学检查外，2级及以上的胃肠毒性建议行结肠镜检查。治疗上，1级毒性无需停用ICI，可给予止泻药物等对症处理；2级及以上的毒性按irAE的激素使用原则进行治疗，必要时加用英夫利昔单抗，甚至维多珠单抗；对于2级和3级胃肠毒性，可在毒性级别降至≤1级后重新开始ICI治疗；4级毒性建议永久停用ICIs治疗。
肝脏毒性处理原则
1、表现
肝脏毒性主要表现为丙氨酸氨基转移酶（ALT）和（或）
天门冬氨酸氨基转移酶
（AST）升高，伴或不伴有胆红素升高，最常出现在ICI首次用药后8～12周。
2、诊断及治疗
诊断上，需要排除肝脏肿瘤进展、其他药物引起的肝功能损伤、自身免疫性肝炎、病毒性肝炎活动等。治疗上，总体原则与其他irAE大致相同，1级毒性可继续使用ICI并加强保肝；2级及以上肝脏毒性，给予甲基泼尼松龙或泼尼松治疗；2～3级毒性经治疗后下降至≤1级后，且泼尼松剂量≤10 mg/日时，可重新开始ICI治疗； 4级肝脏毒性建议永久停用ICI。对激素治疗不敏感的患者，可考虑加用他克莫司。与其他irAE处理略有不同的是，由于英夫利昔单抗本身存在肝脏毒性，不建议在发生肝脏毒性患者上使用。
3、合并肝炎患者注意事项
我国是乙型肝炎病毒（HBV）感染大国，乙肝病毒携带者占我国总人口的7.18%；特别在肝细胞癌（HCC）上，绝大多数患者合并乙肝病毒感染、是HCC的最主要病因。因此，本《指南》在肝脏毒性管理上具有有别于欧洲肿瘤内科学会(ESMO)、美国国家综合癌症网络(NCCN)、肿瘤免疫治疗学会（SITC）等指南的“中国特色”，更加关注在肝炎背景下的毒性管理。
在纳武利尤单抗治疗晚期HCC的CheckMate-040研究中， HBV或丙型肝炎病毒（HCV）感染患者占总人数的48.1%，与非HBV或HCV感染患者相比，有效率和免疫相关肝炎的发生率均无显着性差异。在使用纳武利尤单抗期间不但没有观察到HBV的再激活，部分患者中甚至观察到HCV RNA水平的短期降低。在帕博利珠单抗治疗晚期HCC的KEYNOTE-224研究中，合并HBV或HCV感染者占总入组人数的25%，总体免疫相关性肝炎的发生率仅3%，没有1例患者发生HBV或HCV的再激活。疗效方面，未合并病毒性肝炎患者发生肿瘤缩小者占58%，合并HBV感染者为57%，合并HCV感染者为39%。在卡瑞丽珠单抗治疗我国晚期肝癌患者的II期研究中，纳入HBV阳性患者占83.9%，ALT或AST升高的发生率分别为23.0%和24.4%，3/4级发生率分别为1.4%和4.6%。因此，目前认为，肿瘤合并病毒性肝炎(HBV或HCV)患者使用ICI，在全程管理病毒性肝炎的前提下，ICI相关肝脏毒性可控，疗效与未感染者无显着差别。
对于合并HBV感染的患者，需在HBV-DNA＜2000 IU/mL后再开始ICI治疗。即使HBV-DNA定量不高，如果HBsAg(+) 和/或HBcAb(+)，也推荐在首次ICI使用前开始给予抗病毒治疗（推荐核苷类似物，恩替卡韦或替诺福韦酯），并定期监测HBV-DNA和乙肝两对半；对于合并HCV感染者，由于直接抗病毒药物(DAA)在HCC发生发展中的影响尚无定论，干扰素等抗病毒药物与ICI的作用机制是否相互影响未知，且以上HCC的临床研究并未排除未经治疗的HCV感染患者。目前认为，合并HCV感染的肿瘤患者，无须在ICI治疗的同时接受DAAs或干扰素抗病毒治疗，但仍须定期监测HCV RNA水平。
另外，对于激素的减量时间，本《指南》相对于ESMO指南持更为谨慎的态度。ESMO指南对于2级肝脏毒性，认为可在2周内完成激素减量；CSCO专家推荐激素减量时间需≥4周。
胰腺毒性处理原则
1、表现
胰腺毒性包括无症状性血淀粉酶、脂肪酶升高和急性胰腺炎。
2、治疗
无症状性血淀粉酶、脂肪酶升高无须特别处理，亦无须在ICI首次用药前进行基线检查；如存在影像学（CT或MRCP）胰腺炎的表现，即按急性胰腺炎进行处理。由于急性胰腺炎罕有发生，《指南》中没有对胰腺毒性进行分章节阐述。总体而言，1级急性胰腺炎无需特殊处理；2级及以上的毒性给予甲基泼尼松龙或泼尼松治疗；2级毒性可在毒性恢复后重启ICI治疗，3级及以上胰腺炎则建议永久停用ICI。
免疫治疗在我国方兴未艾，已成为了诸多癌种的新希望，但其带来的不良发应需要引起广大临床工作者的高度重视，力争早期识别、早期干预，并进行良好的监控和管理。医务人员尤其需要在ICI治疗前，对患者进行良好宣教，强化患者对任何新发或恶化症状的认知。目前，“免疫治疗+”已成为研究热点，联合治疗模式可能带来毒性管理的新挑战。比如，ICI与血管靶向药物的联合，是否带来胃肠毒性的叠加和甄别困难；ICI与化疗的联合，是否引起肝脏毒性的发生风险和严重程度的增加，以及激素使用和减量的合适时机等。
综上所述，首版《指南》已发布，但可能无法完全解决未来所有问题。我们仍须在今后的临床研究工作中，进一步收集数据和充实指南，同时，重视相关专科医生与肿瘤学团队之间的跨专业紧密合作，从而更好地为ICI毒性管理提供合适的建议。
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