Eur Heart J 中国药科大学胡庆华/周梦泽团队发现藏在中性粒细胞中的血栓调控靶点

静脉血栓栓塞症(VTE)包括深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)，是与心肌梗死、脑卒中并列的三大心血管“杀手”。目前常用的抗凝与抗血小板药物如同一把“双刃剑”，在遏制血栓的同时，患者也需要承受出血的风险。尤其在合并炎症或癌症等高危患者中，疗效与安全性之间的平衡更为棘手。

近年来，研究逐渐揭示先天免疫细胞在VTE中的关键作用。中性粒细胞作为首批抵达血栓部位的免疫细胞，通过与血小板相互作用并释放中性粒细胞胞外诱捕网(NET)，推动血栓的发生与发展。因此，靶向中性粒细胞及其NET释放过程，成为防治VTE的新方向。

2025年10月27日，中国药科大学胡庆华/周梦泽教授团队和鼓楼医院周敏教授团队合作，在European Heart Journal发表了题为“Targeting P2Y₁₄R alleviates platelet-induced NET formation and venous thrombosis through PKA/AKAP13/RhoA axis”的文章，该研究揭示了中性粒细胞P2Y₁₄R在NET驱动血栓形成中的核心机制，并发现已上市药物丙谷胺具有良好的P2Y₁₄R抑制活性和结合亲和力，抑制P2Y₁₄R可显著减少NET释放与静脉血栓负荷，且不增加出血风险，也不影响血小板正常功能，为VTE治疗提供了新的潜在靶点。 

研究团队首先通过GEO数据分析发现，VTE患者外周血P2Y₁₄R表达显著升高，并在患者外周血和血栓组织中进一步验证了这一结果。为明确P2Y₁₄R在静脉血栓形成中的作用，作者构建了全身性及细胞特异性P2Y₁₄R缺失小鼠模型，分别通过下腔静脉狭窄术诱导深静脉血栓，以及注射LPS诱导肺栓塞。在两种血栓模型中，P2Y₁₄R缺失均减轻了小鼠静脉血栓负荷、改善肺部微循环，并抑制了NET释放。 

图1. P2Y₁₄R 缺失显著抑制小鼠深静脉血栓形成

图2. P2Y₁₄R缺失显著缓解小鼠肺栓塞及炎症反应

随后作者利用磷酸化蛋白组学解析了P2Y₁₄R缺失减轻NET形成的机制，并进行了体外验证。结果显示，P2Y₁₄R缺失通过PKA/AKAP13/RhoA信号轴抑制中性粒细胞细胞骨架重排以及细胞表面PSGL-1簇状分布，进而减少了中性粒细胞-血小板相互作用以及随后的NET释放。 

图3. 中性粒细胞P2Y₁₄R通过PKA/AKAP13/RhoA信号通路调控细胞骨架重排和NET释放

接下来，作者试图寻找一种安全有效的P2Y₁₄R抑制剂可用于防治静脉血栓形成。通过虚拟筛选结合实验验证，作者从老药新用数据库中发现已上市药物丙谷胺具有良好的P2Y₁₄R抑制活性和结合亲和力，体外活性验证结果显示丙谷胺显著抑制血小板诱导NET释放。基于此，作者在上述两种血栓模型中评估了丙谷胺的药效，发现丙谷胺能显著抑制NET和小鼠血栓形成，同时改善全身炎症反应。 

图4. 丙谷胺是P2Y₁₄R抑制剂，能够减少小鼠NET和血栓形成

值得注意的是，即便在高剂量作用下，丙谷胺并未增加小鼠尾出血时间，且不影响血小板的聚集功能。 

图5. 丙谷胺不会影响小鼠生理性止血

综上，该研究首次证实中性粒细胞上的P2Y₁₄R是静脉血栓形成的关键靶点，抑制P2Y₁₄R可通过减少NET的释放来缓解血栓。P2Y₁₄R作为免疫相关受体，参与调节的是血栓形成的病理环节，这使其区别于现有抗凝与抗血小板药物。未来，安全有效的P2Y₁₄R抑制剂或将成为VTE防治领域的新型药物，尤其适用于合并炎症状态、出血风险高的患者群体。 

摘要图. P2Y₁₄R调控中性粒细胞NET释放参与血栓形成

中国药科大学胡庆华教授、周梦泽副研究员和鼓楼医院周敏教授为本文的通讯作者，中国药科大学博士研究生方娅霏为本文的第一作者，中国药科大学为本文的第一通讯单位。研究工作得到了国家自然科学基金、中国博士后科学基金、江苏省自然科学基金和中央高校基本科研业务费专项资金的资助。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf836