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Blood:抑制Itpkb可预防和治疗GVHD

2019-10-21 作者:QQY   来源:MedSci原创 我要评论1
Tags: Itpkb  GVHD  GNF362  FK506  

中心点:

在供体T细胞中诱导敲除Itpkb可在不消除GVL的情况下预防急性GVHD

在体内,用药物抑制Itpkb可预防急性GVHD,并可治疗慢性GVHD

摘要:

T细胞活化释放肌醇1,4,5-三磷酸(IP3),诱导细胞质钙离子(Ca2+)内流。反过来,肌醇1,4,5-三磷酸3-激酶B (Itpkb)磷酸化IP3进行负性调控,从而严格控制Ca2+流量,这对成熟T细胞的激活、分化和保护细胞死亡均至关重要。抑制Itpkb途径增加细胞内Ca2+浓度,诱导激活的T细胞凋亡,并可控制T细胞介导的自身炎症。Thangavelu等人采用遗传学和药理学方法抑制Itpkb信号传导,用以控制移植物抗宿主病(GVHD)。

在两种模型中,诱导Itpkb缺失的小鼠T细胞(Itpkb-/-) 均可缓解急性GVHD,但未消除A20-荧光素酶B细胞淋巴瘤移植物抗白血病(GVL)。一种强效的选择性抑制剂GNF362可改善急性GVHD,还不会削弱GVL抗两种急性髓系白血病系的作用。

与FK506相比,GNF362更有选择性地清除供体的同种异体反应性T细胞,而非名义上的抗原反应性T细胞。与上述数据一致,与FK506相比,GNF362的急性GVHD反应较轻,抗MLL-AF9-eGFP细胞的GVL特性更好。

在与急性GVHD病理生理不同的慢性GVHD预临床模型上,Itpkb-/-供体T细胞可通过生发中心反应减少闭塞性细支气管炎(BO)多器官系统模型慢性GVHD的活动,从而导致靶器官纤维化。GNF362治疗可减少BO和硬皮病模型的活动性慢性GVHD。

总而言之,本研究表明驱动急性GVHD发病机制和维持活动性慢性GVHD需要完整的Itpkb信号通路,这为预防或治疗慢性GVHD提供了新的临床应用前景。

原始出处:

Govindarajan Thangavelu, et al.Inhibition of Inositol kinase B controls acute and chronic graft-versus-host disease.Blood.2019000032. https://doi.org/10.1182/blood.2019000032

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2019-10-22 0:22:48 回复

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