【醉仁心胸】急性呼吸窘迫综合征中的吸入镇静——SESAR（七氟烷用于ARDS镇静）随机临床试验

深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

摘要

目的（Objective）

旨在评估吸入七氟烷(inhaled sevoflurane)与静脉注射丙泊酚(intravenous propofol)在 ARDS(acute respiratory distress syndrome)患者镇静(sedation)中的疗效与安全性比较

研究设计（Design）

开放性（非盲）随机对照临床实验

研究场所（Setting）

多中心（法国37家重症监护病房）早期中、重度 ARDS成年患者的前瞻性、干预性临床试验

研究对象（Participants）

从700例符合条件并随机分组的患者中，最终687患者纳入主要分析（总样本量 n = 687，七氟烷组346例，丙泊酚组341例）

干预措施（Interventions）

随机分配至吸入七氟烷组（干预组，346例）或静脉泵注丙泊酚组（对照组，341例）

主要测量指标及结果（Measurements & Main Results）

主要结局指标：第28天时，七氟烷组患者无呼吸机天数为0.0天（IQR 值0.0-11.9），丙泊酚组为0.0天（IQR 值0.0-18.7）（中位数差异-2.1[95%CI：-3.6至-0.7]；标准化风险比0.76[95%CI：0.50-0.97]）

次要结局指标：七氟烷组与丙泊酚组的90天生存率分别为47.1%和55.7%（风险比1.31[95%CI 1.05-1.62]）

与丙泊酚组相比，七氟烷组7天死亡率更高（分别为19.4% vs 13.5%；相对风险1.44[95%CI 1.02-2.03]），且至第28天时无需入住重症监护病房的天数更少（中位数0.0[ IQR 0.0-6.0] vs 0.0[ IQR 0.0-15.0]；中位数差异-2.5[95%CI -3.7至-1.4]）

结论（Conclusions）

在中重度 ARDS 患者中，与丙泊酚镇静相比，七氟烷吸入镇静减少了第28天的无呼吸机天数，并降低了90天生存率

关键词

吸入七氟烷、丙泊酚、镇静、急性呼吸窘迫综合征、无呼吸机天数

引言（Introduction）

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）在重症监护病房（ICU）收治的患者中属于常见病，且与较高的院内死亡率（35%-46%）相关¹。机械通气在ARDS患者的管理中至关重要²，常需通过镇静来提高耐受性和人机同步性³。然而，最佳的镇静方案仍然不明确。

指南建议对危重机械通气患者采用非苯二氮䓬类镇静药（如丙泊酚或右美托咪定）进行浅镇静（基于低质量证据的弱推荐）⁴。然而，由于缺乏相关证据，目前缺乏针对ARDS患者镇静的具体指导。在中重度ARDS期间，为实施肺保护性通气，可能需要深镇静和使用肌松药⁵。丙泊酚虽然在大剂量或长期使用时有潜在的不良反应，但因其易于滴定及和依赖器官的药物代谢途径，常受到临床青睐⁵-⁶。

吸入挥发性麻醉药正成为一种新兴的替代选择，尽管其在ARDS患者中的证据仍然有限。一项纳入中重度ARDS患者的初步试验显示，与咪达唑仑相比，吸入七氟烷具有可行性，能够改善氧合、并降低炎症及肺上皮损伤的标志物7。 另一项在需要接受有创通气的ICU患者中比较吸入异氟烷与丙泊酚的非劣效性试验，支持了吸入性镇静的有效性和安全性8。 此外，通过一项系统性评价发现，与静脉镇静相比，吸入性镇静与更快的苏醒和拔管相关9 。然而，这些发现可能并不适用于ARDS患者。

本研究假设，对于ARDS患者，使用七氟烷进行吸入性镇静可增加其存活天数及无机械通气天数。为此，开展了“七氟烷用于ARDS镇静（SESAR）”试验，旨在评估中重度ARDS患者早期应用吸入性七氟烷镇静相较于丙泊酚的有效性和安全性。

材料与方法（Materials and Methods）

实验设计与监督

我们在法国的37个ICU中开展了这项由研究者发起的、多中心、开放性非盲的随机对照试验。该试验由克莱蒙费朗大学医院（法国）赞助，并获得了法国卫生部、欧洲麻醉学和重症监护学会以及Sedana Medical公司的资助。

试验方案¹⁰已获得伦理委员会（法兰西岛第二区个人保护委员会）和法国药品管理局（法国国家药品与健康产品安全局）的批准，患者或其法定授权代表签署了书面知情同意书。初始及修订后的统计分析计划见补充材料1。

该试验已在ClinicalTrials.gov注册（NCT04235608），其报告遵循《临床试验报告统一标准》的报告指南和清单。

研究对象与随机化

我们纳入了接受有创机械通气的成年患者（≥18岁），其柏林定义诊断ARDS的时间不足24小时¹¹，且氧合指数（PaO2/FiO₂）低于150 mmHg，呼气末正压（PEEP）为8 cm H2O或以上。排除标准包括：孕妇；疑似或确诊颅内高压；长QT综合征；有恶性高热病史或易感倾向，或有挥发性麻醉药相关肝病史；对七氟烷、丙泊酚或顺式阿曲库铵过敏；存在持续性支气管胸膜瘘；或入组前已接受机械通气超过120小时。

当地研究者使用基于网络的系统将患者按1:1比例随机分配至七氟烷组或丙泊酚组。随机化按研究中心、ARDS严重程度（PaO₂/FiO₂ <100 mm Hg 或 ≥100 mm Hg）、疑似或确诊COVID-19以及休克（定义为静脉输注血管活性药物）进行分层。

研究终点

主要终点是从随机分组至第28天期间存活且无需有创机械通气的天数（无呼吸机天数），该指标同时考虑了死亡和拔管时间。如果患者在28天前死亡，则无呼吸机天数为零。关键次要终点是90天生存率。其他次要有效性终点包括第7天、第14天、第28天的死亡率以及随机分组后28天的院内死亡率。安全性终点包括：血流动力学指标的变化；至第7天时根据“肾脏病：改善全球结局（KDIGO）”16标准评估的急性肾损伤分级17；新发室上性心动过速或心房颤动；伴有动脉血pH <7.15的严重高碳酸血症酸中毒；以及至第7天时出现恶性高热、丙泊酚相关输注综合征、气胸或引流后仍持续存在的支气管胸膜瘘。

统计学分析

基于28天死亡率为30%–35%的假设¹⁸⁻¹⁹，并假定第28天无呼吸机天数的变异特征符合“全身性早期神经肌肉阻滞再评估（ROSE）试验”¹⁸的相应性质，我们计算得出：纳入680例患者可使本试验有超过80%的把握度检测出第28天无呼吸机天数的均值差异为2天（标准差为8）。因此，每组各纳入350例。在对350例患者进行设盲期中分析后，独立数据与安全监查委员会建议继续试验。

主要分析采用未校正的改良意向性治疗分析，比较两组的主要终点，使用混合广义伽马分布模型，将死亡作为竞争事件²⁰。结果以中位数差异和标准化风险比及其95%置信区间（CI）呈现。关注的事件为成功脱离有创机械通气，竞争事件为死亡。设π为总体人群中成功脱离有创机械通气的患者比例，(1-π)为28天内死亡的患者比例，则使用基于π和(1-π)的两个广义伽马分布的混合模型对成功脱机时间和死亡时间进行建模，参数估计采用极大似然法，嵌套模型比较采用似然比检验。

我们还分析了两个符合方案集人群，并进行了两项校正分析。第90天生存率采用Kaplan-Meier法评估，并用log-rank检验和边际Cox比例风险回归进行比较。进行了校正分析，结果以风险比及95% CI表示。分类变量采用χ²检验或Fisher精确检验分析。连续参数采用t检验或Mann-Whitney U检验比较。纵向数据采用随机效应模型分析。进行亚组分析以评估治疗效果在预设亚组中的一致性，并纳入交互项。置信区间宽度未对多重性进行校正，应视为探索性结果。双侧P值<0.05视为具有统计学意义。所有分析均使用Stata 15.0版（StataCorp）完成。

结果（results）

患者

从2020年5月至2023年10月，我们共筛查了2016例患者，其中1316例（65%）至少符合一项排除标准或因其他原因未被纳入（图1）。在入组并随机化的700例患者中，13例被排除（七氟烷组4例，丙泊酚组9例），最终687例患者纳入主要分析（七氟烷组346例，丙泊酚组341例）。两组患者在随机化前的基线特征相似（表1）。患者入组时的中位ICU住院天数为1天（IQR，0-3天）；54.9%的患者诊断为COVID-19肺炎。入组时七氟烷组和丙泊酚组的PaO₂/FiO₂中位数分别为111 mm Hg（IQR，86-137）和107 mm Hg（IQR，80-133）。

试验干预与其他诊疗过程

两组患者在随机化前接受镇静治疗的患者比例相似（表1）。试验药物及镇静方案的具体细节见补充材料2中的eTable 2。在随机化的687例患者中，七氟烷组有1例、丙泊酚组有1例未接受分配的试验药物。在为期7天的干预期间，七氟烷组试验药物给药的中位时长为5天（ IQR，2-7），丙泊酚组为6天（IQR，3-7）。两组总镇静中位时长均为7天（IQR，4-7）。

随机化后最初48小时内，七氟烷组有93.9%的患者达到深度镇静（RASS评分-5至-4），丙泊酚组为89.2%（见补充材料2中的eFigure 1和eTable 2）。在7天干预期间，七氟烷组有148例患者、丙泊酚组有64例患者使用了额外镇静药物（见补充材料2中的eFigure 2和eTable 2）。在最初48小时内，七氟烷组72.1%的患者和丙泊酚组70.0%的患者接受了肌松药的持续泵注，两组神经肌肉阻滞剂总中位时长均为5天（IQR，2-9）（见补充材料2中的eTable 2）.

缩略语：BMI，身体质量指数（按体重（千克）除以身高（米）的平方计算）；FIo₂，吸入氧浓度；ICU，重症监护病房；KDIGO，改善全球肾脏病预后组织。

SI换算系数：将肌酐换算为 mg/dL 时，除以 88.4；将乳酸换算为 mg/dL 时，除以 0.111。

a 随机分组前各组间无显著差异。由于四舍五入，百分比总和可能不为100%。

b 其他原因见补充材料2中的 eTable 1。

c 正常血清乳酸水平范围为 0.5 至 2.0 mmol/L。

d 急性肾损伤采用 KDIGO 急性肾损伤标准定义（48 小时内血清肌酐水平升高 ≥ 26.5 μmol/L [≥ 0.3 mg/dL]；或血清肌酐升高至基线值的 ≥ 1.5 倍（已知或推测发生在之前 7 天内）；或连续 6 小时尿量 < 0.5 mL/kg/h）。KDIGO 急性肾损伤标准中较高的分期反映更严重的损伤。¹⁶ 1期定义为血清肌酐水平升高 ≥ 26.5 μmol/L（≥ 0.3 mg/dL）或升高至基线值的 1.5～1.9 倍，和/或尿量 < 0.5 mL/kg/h 持续 6～12 小时。2期定义为血清肌酐水平升高至基线值的 2.0～2.9 倍，和/或尿量 < 0.5 mL/kg/h 持续 ≥ 12 小时。3期定义为血清肌酐水平升高 ≥ 353.6 μmol/L（≥ 4.0 mg/dL）或升高至基线值的至少 3.0 倍，或启动肾脏替代治疗，和/或尿量 < 0.3 mL/kg/h 持续 ≥ 24 小时，或无尿持续 ≥ 12 小时。

在 7 天干预期间，两组的潮气量和 PEEP 水平均符合试验方案（见表 2；补充材料 2 中的 eTable 3）。有关 7 天干预期间呼吸、血流动力学、肾脏、实验室数据以及所接受的其他治疗的详细信息，见补充材料 2 中的 eTable 3 至 eTable 7。

主要终点

在第28天，七氟烷组无呼吸机天数的中位数为0.0（IQR，0.0至11.9），丙泊酚组为0.0（IQR，0.0至18.7）（中位数差异为−2.1） [95% CI，−3.6至−0.7]；标准化风险比为0.76 [95% CI，0.50至0.97]）（见表2；补充材料2中的eFigure 3）。在预设的亚组中未发现异质性的证据（补充材料2中的eTable 8）。在两个符合方案集人群中、经多变量校正后，以及排除每个试验中心前5名入组患者的敏感性分析中，结果均相似（补充材料2中的eTables 9至12）。

次要终点

在90天时的生存率（关键次要终点）方面，七氟烷组（346例患者中163例存活，占47.1%）低于丙泊酚组（341例患者中190例存活，占55.7%）（风险比为1.31 [95%置信区间，1.05-1.62]；采用对数秩检验，P = 0.02）（表2和图2）。经校正后结果无变化（见补充材料2中的eTable 13）。死亡、拔管或从ICU转出的患者累积数量见图3。主要死亡原因见补充材料2中的eTable 14。

所有次要终点的符合方案分析均显示出相似结果。在所有预设的亚组分析中，仅发现一个显著的差异，即治疗组与随机化前疑似或确诊COVID-19（预先定义为亚组分析之一）之间在90天生存率（治疗与亚组交互作用P = 0.01）和28天死亡率（治疗与亚组交互作用P = 0.003）方面存在异质性（见补充材料2中的eFigures 4和5，以及eTables 15至19）。

安全性终点与不良事件

安全性终点总结见表2及补充材料2中的eTable 20。从随机化至第3天的去甲肾上腺素中位剂量，以及从随机化至第1、2、4天的血清乳酸中位水平变化，七氟烷组均高于丙泊酚组。同样，七氟烷组中在7天内未发生急性肾损伤的患者比例低于丙泊酚组（组间差异为–0.11 [95%CI，–0.18至–0.04]）（表2；补充材料2中的eTable 5和eFigure 6）。预设的不良事件未见组间差异（表2）。肾性尿崩症在七氟烷组有5例患者（1.4%）报告（自随机化起的中位发生时间为5.8天 [IQR，4.3-5.9]），丙泊酚组未发生（绝对差异为1.4 [95%CI，0.2-2.7]）。探索性终点见补充材料2中的eTable 21。

讨论（Discussion）

在这项纳入中重度急性呼吸窘迫综合征（ARDS）成人患者的多中心随机试验中，与丙泊酚静脉镇静相比，七氟烷吸入镇静治疗的患者在第28天时的无呼吸机天数更少。此外，接受七氟烷吸入镇静的患者90天生存率也较低。

吸入镇静在ARDS中的潜在获益，是基于挥发麻醉剂具有抗炎和肺保护作用的证据支持^[7,21]。针对危重症患者的小型试验和观察性研究表明，与静脉催眠药相比，使用挥发麻醉剂的患者唤醒时间和机械通气时长更短^[9]。这些数据支持七氟烷在ARDS中可能带来临床获益，也解释了为何选择无呼吸机天数作为主要终点指标。

本研究的结果与既往支持挥发麻醉剂（如七氟烷或异氟烷）在非ARDS患者中获益的证据^[9]形成对比。同时，本研究也挑战了此前小型研究和临床前研究^[7,22-24]所提出的、挥发麻醉剂可改善ARDS患者氧合的观点。这种无效性在后续针对低氧性急性呼吸衰竭患者的临床研究^[25,26]中得到了证实。尽管一项单中心试验显示，在中重度ARDS患者中，七氟烷相比咪达唑仑能够改善氧合（但死亡率无差异）^[7]；且在COVID-19疫情期间镇静药物短缺时，吸入麻醉药的使用得到推广^[27]，并被认为可减少镇静镇痛药物的需求^[28]，但关于其对COVID-19患者氧合和死亡率的影响，现有研究结果并不一致^[29-31]。虽然非COVID-19患者中，两组在90天生存率和28天死亡率方面的差异更大（这可能反映了对照组中COVID-19患者预后更差），但在主要终点及其他次要终点上均未发现显著的治疗-亚组交互作用，这表明本研究的发现无论ARDS的病因为何均具有相关性。

SESAR试验的一个显著特点在于，早期采用深度镇静联合肌松药的使用，随着氧合改善再过渡至浅镇静^[32]。依据当前证据，研究建议在ARDS发病后、俯卧位前至少稳定12小时^[18,32]。尽管进行了标准化培训，但各中心在吸入镇静操作经验上的差异可能对结果产生了一定影响。入组人群不太可能解释本研究的发现，因为两组患者的ARDS严重程度及血管加压药需求均相似，且对照组的死亡率与ROSE试验^[18]一致。

SESAR试验中长时间镇静及持续使用顺阿曲库铵的做法，可能会引发对其结果普适性的担忧。然而，对照组临床结局与近期试验^[18,19]结果的一致性表明，尽管镇静实践存在差异，本研究当前发现仍适用于当代ARDS的临床管理。

对于七氟烷组临床结局较差的现象，有几种假说可以解释。七氟烷组在随机化后第一周内，血清乳酸水平和去甲肾上腺素剂量均出现了虽不显著但确有统计学意义的升高。这究竟反映了七氟烷所致更严重的休克或血管麻痹，还是可以解释七氟烷组所观察到的临床结局，目前尚不清楚。长期使用七氟烷与急性肾损伤增加相关，这一结果与一项系统综述^[33]的结论相反，但与近期一项COVID-19试验（其中39%的患者发生急性肾损伤）的结果^[25]一致。随机化前的基线特征差异不太可能解释这些差异。与既往关于长期使用七氟烷的研究^[21]一致，本研究观察到肾性尿崩症的发生率增加，但其确切机制仍不明确^[34]。

尽管七氟烷与肾毒性的关联仍存争议^[21]，但使用七氟烷后可能出现高氟化物水平，本研究未对此进行验证。本研究的结果也与近期一项针对ICU患者吸入镇静的系统综述（该综述纳入了9项小型试验，使用了与本试验相同的蒸发器装置）^[9]的结论不同。动脉血二氧化碳升高和pH值降低提示可能存在装置死腔（根据制造商数据为50 mL）或装置导致的二氧化碳潴留问题，这可能导致通气比（ARDS死亡率的预测指标之一）出现观察到的升高^[35]。尽管本试验所用装置死腔小、二氧化碳潴留风险低^[21,36]，但仍可能促成了上述问题。虽然未收集丙泊酚组使用湿热交换器的死腔容积或主动加湿器的情况，但干预措施是否因呼吸频率增加而提高了机械做功、进而影响呼吸机相关性肺损伤风险，值得进一步研究（见补充材料2中的eTable 3和eTable 21）^[37]。正在进行的“ICU危重COVID-19患者挥发麻醉剂镇静（SAVE-ICU）”试验（NCT04415060）将提供更多安全性数据。

本研究的发现可能具有重要的临床意义，因为吸入镇静在ARDS或有ARDS风险的ICU患者中正受到越来越多的关注[29]。然而，本试验并未阐明缩短七氟烷使用时间或使用其他挥发麻醉剂（如异氟烷）是否会导致不同的结局。该部分空白有望通过正在进行的针对机械通气ICU患者吸入异氟烷镇静的试验（NCT05312385和NCT05327296）来填补。

本研究亦存在若干局限性。第一，由于干预措施的性质，无法实现双盲，但两组相似的镇静评分提示实施偏倚较小。第二，未收集关于液体输注量、七氟烷呼出浓度、皮质类固醇剂量或联合阿片类镇痛药的数据。第三，未评估ABCDEF（觉醒与呼吸协调、谵妄监测/管理、早期活动/移动）集束化措施的依从性，假定两组接受的治疗一致。第四，COVID-19肺炎是ARDS的主要病因；研究结论是否适用于其他病因或亚表型的ARDS尚不明确。第五，本试验无法评估七氟烷对谵妄的影响[38]，长期结局和生物学结局将在未来分析中探讨。

结论(Conclusions)

在这项关于中重度ARDS患者的试验中，与丙泊酚静脉镇静相比，七氟烷吸入镇静导致的无呼吸机天数更少，90天生存率更低。

醉仁心胸 评述

中重度急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的镇静管理，需要在肺保护性通气的深度镇静需求、药物不良反应控制及远期预后改善之间取得精细平衡。在此背景下，SESAR（Sevoflurane for Sedation in ARDS）试验作为一项前瞻性、多中心、随机对照研究，系统评估了吸入七氟烷相较于静脉泵注丙泊酚在中重度ARDS患者中的疗效性与安全性，具有重要的临床指导意义。

该研究发现，七氟烷在主要结局——第28天无呼吸机天数上，并未优于丙泊酚，甚至呈现劣势。在生存结局方面，七氟烷组90天生存率为47.1%，显著低于丙泊酚组的55.7%；同时7天死亡率更高。这一结果明确提示，在中重度ARDS患者中，七氟烷不仅未能改善无呼吸机天数，反而与更高的死亡风险相关。从临床角度看，这一发现推翻了前期基于非ARDS人群或短期镇静研究中所期待的“吸入镇静更快苏醒、更优肺保护”的假设。

然而，为何七氟烷在ARDS中表现如此不佳？从病理生理角度分析，中重度ARDS患者存在广泛的肺实质不均匀病变、通气血流比例失调及肺泡-毛细血管屏障损伤。七氟烷作为一种吸入性药物，其肺泡浓度受局部通气分布影响显著，可能导致镇静深度不稳定、需要更高剂量才能达到目标，进而带来血流动力学波动或免疫调节异常。此外，长期（中位7天）深度镇静下，七氟烷可能通过抑制肺泡液体清除或加剧炎症反应，对已受损的肺上皮产生不利影响。这与丙泊酚易于滴定、代谢不受肺功能影响的优势形成对比。因此，ARDS特有的肺部病理状态可能是七氟烷劣势的根本原因，而非药物本身的全身性不良事件所致。

本研究也存在若干局限性。首先，该试验为开放标签设计，缺乏盲法，可能对镇静深度调整、拔管决策等临床行为产生偏倚。其次，虽然进行了随机分组，但未提供七氟烷呼气末浓度、镇静达标比例等关键过程指标，限制了对剂量-效应关系的探讨。第三，研究排除了严重休克、颅内高压等患者，结果外推至更广泛的ARDS人群需谨慎。此外，两组患者在入组时部分基线变量（如SOFA评分）可能存在微小差异，虽经统计学调整，仍不能完全排除残余混杂。

总体而言，SESAR试验提示：在中重度ARDS患者中，吸入七氟烷镇静不应作为常规选择；与丙泊酚相比，它并未带来无呼吸机天数的增加，反而与更差的生存率相关。这启示我们，ARDS的镇静策略不能简单地将非危重人群或短时镇静的研究结论外推。未来临床实践应继续以丙泊酚等静脉药物为一线选择，而吸入性麻醉药在ARDS中的应用需进一步明确亚组获益人群（如轻症、特定炎症表型）或联合用药方案。该研究也提醒我们，重症患者的药物评价必须立足于疾病特异性的病理生理环境，而非仅依赖药物本身的药理学特性。在ARDS这一高度异质性的综合征中，镇静药物的选择应回归“以患者为中心”的个体化原则，同时加强对长期预后的关注。