香港大学《自然·通讯》：卵巢内注射一叶萩碱通过减轻基质抑制促进小卵泡生长，为卵巢功能不全患者带来新希望

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背景介绍

卵巢早衰（POI）或卵巢储备功能减退（DOR）是导致女性不孕的重要原因，全球约1-3%的40岁以下女性受POI影响。这些患者的卵巢中仍存在原始卵泡，但由于缺乏对促性腺激素的响应，无法发育为成熟卵泡，导致体外受精（IVF）治疗困难。目前尚无有效药物能直接刺激这些小卵泡生长。现有的“体外激活”（IVA）技术需要两次腹腔镜手术，且使用未知致癌风险的化学物质，限制了其临床应用。因此，开发一种安全、便捷、能有效激活小卵泡的药物成为生殖医学领域的迫切需求。

研究思路

针对POI/DOR患者小卵泡无法响应促性腺激素的临床难题，香港大学李Zhao Yu博士、刘东腾博士、李予教授、William S.B. Yeung教授与刘奎教授联合团队，基于一叶萩碱已知可激活神经元mTOR通路的报道，推测其可能同样激活颗粒细胞中的mTOR信号从而促进卵泡发育。首先在体外培养的小鼠卵巢中验证了一叶萩碱能显著增加初级和次级卵泡数量，并促使卵母细胞中FOXO3从核内转移至胞质，提示PI3K通路被激活。随后在10-12月龄老年小鼠中开展单侧卵巢内注射（1 mM，20 μL），10天后观察到注射侧初级、次级和窦状卵泡数量显著增加，生育力改善且子代发育正常。药代动力学显示该药半衰期仅31.4分钟，卵巢局部浓度高而全身暴露极低。通过单细胞RNA测序结合CellChat分析，发现一叶萩碱主要作用于卵巢基质细胞，显著下调胶原蛋白基因（Col1a1、Col1a2、Col6a3）表达，减少基质细胞外基质与颗粒细胞表面受体Sdc4的相互作用，从而解除基质对颗粒细胞的抑制，颗粒细胞随之上调Kitl并激活卵母细胞PI3K/FOXO3信号。最后在食蟹猴（3只，8-15岁）卵巢内注射一叶萩碱（6 mM，300 μL），14天后超声和组织学均证实注射侧出现多个窦状卵泡，而对照侧仅见原始或次级卵泡，验证了该策略在非人灵长类中的有效性。相关内容以Intraovarian injection of securinine stimulates the growth of small ovarian follicles by reducing stromal suppression为题，发表在Nature Communications！

图片解析

图1：一叶萩碱浓度依赖性地增加颗粒细胞Kitl mRNA表达（2 μM起效），20 μM最佳。体外培养PD7小鼠卵巢6天后，一叶萩碱组初级和次级卵泡数量显著增加，卵母细胞中FOXO3从核内转移至胞质，表明PI3K通路激活。

图2：老年小鼠单侧卵巢内注射一叶萩碱（1 mM）10天后，注射侧次级和窦状卵泡数量显著增加（p<0.01, p<0.05），对照组仅见少量次级卵泡。生育实验显示一叶萩碱组累积产仔数明显高于对照组，子代8周体重无差异。

图3：scRNA-seq鉴定出15种卵巢细胞类型，基质细胞占比约30%。CellChat分析显示一叶萩碱注射后，基质细胞向颗粒细胞的配体-受体相互作用强度显著降低。GO富集显示主要影响ECM相关过程（“细胞外基质组织”、“细胞外基质结构成分”）。

图4：免疫荧光证实COL1A1和DCN阳性基质细胞围绕在次级和窦状卵泡周围。一叶萩碱显著下调Col1a2、Col1a1、Col6a3 mRNA水平。使用MMP抑制剂多西环素（抑制ECM重塑）培养小鼠卵巢，同样能增加初级卵泡数量，验证了ECM重塑对卵泡发育的重要性。

图5：食蟹猴卵巢组织经一叶萩碱（20 μM）预处理24小时后移植到裸鼠肾囊下23天，结果显示一叶萩碱组出现明显的窦状卵泡和黄体（发生率70%和60%），对照组仅10%。

图6：15岁老年食蟹猴单侧卵巢内注射一叶萩碱（6 mM，300 μL）后14天，超声显示注射侧出现多个窦状卵泡（红箭头），对照侧仅见黄体。大体照片可见注射侧卵巢表面多个生长卵泡。组织学证实注射侧含大型窦状卵泡（多层颗粒细胞），对照侧仅为原始和次级卵泡。机制图总结：一叶萩碱抑制基质ECM→解除对颗粒细胞抑制→颗粒细胞Kitl↑→激活卵母细胞PI3K/FOXO3→卵泡激活。

结论

本研究首次报道了临床已获批药物一叶萩碱可通过卵巢内局部注射，显著促进小鼠和食蟹猴小卵泡发育。其机制是通过抑制卵巢基质细胞外基质的过度积累，减轻基质对颗粒细胞的抑制信号，从而间接激活卵泡生长。单次注射即可产生持续效果，药物半衰期短、全身暴露低，安全性良好。该策略为POI、DOR及高龄女性不孕患者提供了一种便捷、非手术、可重复的超声引导下经阴道卵巢内注射治疗方案，避免了现有IVA技术需两次腹腔镜手术的弊端。一叶萩碱作为已上市小分子药物，具有快速临床转化的潜力。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41467-026-71691-7