病例:GPD1基因新发突变p.K327N致高甘油三酯血症性急性胰腺炎反复发作1例报告

2024-02-26 李孝尧, 段剑锋, 王大成, 等 临床肝胆病杂志 发表于威斯康星

1. 病例资料

1.   病例资料

患者男性,47岁,因“上腹痛1月余,再发1天”于2021年5月21日至本院重症医学科治疗。患者于2021年4月18日出现上腹痛,伴恶心,至当地医院就诊,查甘油三酯(TG)30.26 mmol/L,淀粉酶403 U/L,CT提示胰腺肿胀,确诊为高甘油三酯血症性急性胰腺炎(hypertriglyceridemic acute pancreatitis, HTG-AP),为患者第6次发作。当地医院予禁食禁饮、抑酸、抑酶、降脂、补液等治疗后,患者TG水平逐步下降,感染指标仍有波动,后患者自行出院。患者入院1天前进食少量油腻食物后,再发上腹痛,伴恶心呕吐,遂于本科入院治疗。

患者2012年时(36岁)首次发作急性胰腺炎,当时采血呈乳糜状,TG水平显著升高,确诊为重度HTG,排除胆道系统疾病及饮酒等因素外,确诊为HTG-AP。2012—2023年反复发作8次HTG-AP,TG水平持续较高(图1)。患者既往无高血压糖尿病病史,脂肪肝病史12年,吸烟史28年(60支/d)。患者12年前BMI为31.1 kg/m2,后BMI波动于24.2~29.2 kg/m2。追问家族史,患者母亲有胰腺炎病史(已逝),家系中否认近亲结婚史,否认传染病史、过敏史,否认手术外伤史等。

图  1  患者既往HTG-AP病史、TG水平及治疗情况
Figure  1.  Details of TG levels and disease time points of the proband
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入院查体:体温39.8 ℃,心率120次/min,呼吸17次/min,血压122/66 mmHg,神志清,精神萎,双鼻式吸氧5 L/min,睑结膜苍白,心律齐,心率偏快,双肺呼吸音对称,未闻及干湿啰音,腹软,上腹部轻压痛,无反跳痛,Murphy征阴性。实验室检查显示淀粉酶升高(133 U/L),炎症标志物C反应蛋白升高(111.3 mg/L)、降钙素原升高(0.097 ng/mL),肝功能异常,TBil 38.4 U/L,ALT 154 U/L,AST 204 U/L。白细胞计数(0.7×109/L)、血红蛋白(72 g/L)、血小板计数(40×109/L)均降低,排除血液系统疾病后考虑伴发严重感染导致的白细胞、红细胞、血小板减少。完善腹部CT示胰腺肿胀坏死伴局部出血。入院诊断为:HTG-AP,HTG,粒细胞缺乏,血小板减少,重度贫血,急性肝损伤。

入院期间予禁食禁水,胃肠减压,抑酸抑酶,改善白细胞、红细胞、血小板减少,保肝,非诺贝特降脂,亚胺培南西司他丁钠+卡泊芬净+替考拉宁联合抗感染等治疗,TG水平仍有波动,最高5.14 mmol/L,后予无脂配方营养支持,TG水平波动于1.57~3.31 mmol/L。2021年6月3日及6月15日复查CT示胰腺炎包裹积液较前缩小,病情较前好转,感染控制,治疗有效,于2021年6月17日出院。出院后,患者先后于2021年8月和2022年5月再次发作两次轻型HTG-AP,当地医院予对症处理后好转。在随访期间内,患者服用非诺贝特200 mg/d,戒酒,规律运动(1 h/d),TG水平保持在轻中度范围内(根据Dron等[1]定义为2~9.9 mmol/L);患者暴食或不规律服药时,TG升高至16.49 mmol/L,后指导其进行低脂高蛋白饮食,规律服药及运动,2023年3月复诊TG水平为2.45 mmol/L。

考虑患者反复发作HTG-AP且持续TG水平较高,获得患者知情同意后2021年6月行基因检测。抽取外周血2 mL(EDTA抗凝),使用Gentra Puregene血液试剂盒进行血样DNA提取,由上海宝藤公司进行全外基因测序,发现患者存在GPD1基因外显子8(Exon8)新发突变p.K327N(c.981G>C),该位点为杂合突变,mRNA序列编号为NM_005276.4(图2)。脂蛋白脂肪酶、载脂蛋白A-Ⅴ等基因无突变。设计PCR引物序列:primer F序列CCAGTTGGCACAGAAAATCC,primer R序列CCTGTCC TCCAGTGAAAAGA,由安徽通用公司对患者血样DNA进行金标准Sanger测序,在GPD1基因位点p.K327N进行重复验证测序(3次)验证结果。

注: 患者GPD1基因c.981位点由G突变为C(箭头所示),即GPD1杂合突变p.K327N(c.981G>C)。
图  2  Sanger测序结果
Figure  2.  The GPD1 gene partial nucleotide sequences of the proband
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2.   讨论

AP是临床常见的急危重症之一,主要表现为胰腺局部炎症,其中约20%会发展为重症AP,可累及远隔器官并出现全身炎症反应,病情凶险,且发病率及病死率逐年增高[2]。胆道疾病、酒精及HTG为AP的三大病因,国外数据[3-4]显示HTG-AP占AP比例为1.3%~9%,而我国临床研究数据[5-6]显示HTG-AP占AP的比例高达10.36%~35.5%,是我国AP的第二大致病因素。

与其他病因相比,HTG可直接导致胰腺腺泡细胞损伤诱发胰腺炎,研究[7-10]表明,HTG-AP患者病情更严重,复发率更高。基于病因,HTG可分为原发型和继发型。继发型HTG多因患者其他疾病、药物或高脂饮食所致,如肥胖、糖尿病等代谢性疾病、噻嗪类利尿剂、β受体阻滞剂等口服药物。原发型HTG为血脂代谢相关基因缺陷所致,包括脂蛋白脂肪酶、载脂蛋白C-Ⅱ、载脂蛋白A-Ⅴ、3-磷酸甘油脱氢酶-1等[11],导致代谢TG的能力丧失或低下,大多难以长期有效地控制TG水平,进而造成患者反复发作HTG-AP。由于目前HTG-AP的遗传图谱尚未完全识别,故对HTG-AP患者的基因研究显得尤为关键。

本研究报道了1例具有胰腺炎家族史的成年男性患者,携带GPD1基因新发杂合突变p.K327N(c.981G>C),且该患者反复TG水平偏高,多次血样呈牛奶状脂血,共发作8次HTG-AP。GPD1基因编码3-磷酸甘油脱氢酶-1,位于染色体12q13.12上,编码甘油-3-磷酸脱氢酶1,是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)依赖型GPD家族成员。GPD1在细胞质中催化磷酸二羟基丙酮(DHAP)和尼古丁腺嘌呤二核苷酸(NADH)向甘油-3-磷酸(G3P)和NAD的可逆转化,参与碳水化合物和脂类的代谢[12-13]。目前,GPD1缺乏导致HTG的确切机制尚不明确,主流理论认为GPD1突变可能通过限制G3P向DHAP的转化而导致肝脏中可用于TG合成的G3P数量增加,从而使得TG水平升高。此外,GPD1突变导致肝脏中TG合成增加,肝脏输出减少,脂肪酸流入肝脏增加,肝脏β-氧化受损,可能导致非酒精性肝脂肪变性及肝功能异常[14]。

以“hypertriglyceridemia and GPD1”“pancreatitis and GPD1”“GPD1 mutation”“高甘油三酯血症性and磷酸甘油脱氢酶-1”“胰腺炎and磷酸甘油脱氢酶-1”为检索式在PubMed、中国知网等数据库中进行检索,检索时间为建库至2023年3月31日,共检索到英文文献11篇[1214-23],中文文献2篇[24-25],报道GPD1基因变异患者36例,女10例,男17例,余9例性别未标明。其中35例(97.2%)出现TG水平升高,最高值范围为1.92~70.56 mmol/L;34例(94.4%)出现肝功能异常,28例(77.8%)存在肝脂肪变性。仅2例患者随访至成年(分别为23岁和31岁),均伴有TG水平持续偏高;其他患者婴幼儿期一过性HTG,后TG水平无需特殊治疗即可改善,未随访至成年期,未见AP发生。本例患者为成年后发现存在HTG并反复发作HTG-AP,尚为首次报道,药物(非诺贝特)、运动及健康饮食对控制TG水平有重要作用。本研究提示了反复发作HTG及HTG-AP患者调查GPD1基因背景的重要性。

综上所述,本研究报道了1例反复发作HTG-AP的中国成年男性患者,携带GPD1新发杂合突变p.K327N(c.981G>C),可能导致成年期HTG及HTG-AP的反复发作,拓展了GPD1基因致病突变谱。在未来的临床诊断中,若胰腺炎患者出现HTG、肝酶升高、肝肿大、肝脂肪变性,应考虑进行基因检测以筛查是否存在GPD1等基因突变。GPD1相关性HTG及胰腺炎、肝功能异常等临床症状的发病机制有待进一步的临床和基础医学研究进行探索。

原始出处:

李孝尧, 段剑锋, 王大成, 等. GPD1基因新发突变p.K327N致高甘油三酯血症性急性胰腺炎反复发作1例报告[J]. 临床肝胆病杂志, 2024, 40(2): 361-364. DOI: 10.12449/JCH240222.

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