两篇Nature聚焦:肾癌新药战胜现有标准治疗

2016-09-07 佚名 生物探索

导语:9月5日有两篇Nature都报道了HIF-2α抑制剂PT2399在肾癌的临床前试验中显示良好的效果。一篇文章的结果显示PT2399比目前的标准治疗药物更加有效和有更好的耐受性。另一篇文章发现pVHL缺陷型的肾透明细胞癌对PT2399显示了意外的敏感性,说明进一步研究哪些患者能从PT2399获益是很有必要的。德州大学西南医学中心的研究人员发现有一类叫做HIF-2α抑制剂的新药物比目前肾癌的标准

导语:9月5日有两篇Nature都报道了HIF-2α抑制剂PT2399在肾癌的临床前试验中显示良好的效果。一篇文章的结果显示PT2399比目前的标准治疗药物更加有效和有更好的耐受性。另一篇文章发现pVHL缺陷型的肾透明细胞癌对PT2399显示了意外的敏感性,说明进一步研究哪些患者能从PT2399获益是很有必要的。

德州大学西南医学中心的研究人员发现有一类叫做HIF-2α抑制剂的新药物比目前肾癌的标准治疗药物舒尼替尼(sunitinib)更加有效和有更好的耐受性。研究人员通过从20名患者身上移植的小鼠转移癌临床前试验,表明HIF-2α抑制剂PT2399在一半的肿瘤中抑制癌症。9月5日以“Targeting Renal Cell Carcinoma with a HIF-2 antagonist”为题在线发表在Nature上。

另外一篇关于治理肾癌新药的文章为“On-Target Efficacy of a HIF2α Antagonist in Preclinical Kidney Cancer Models”由德州Peloton治疗公司和哈佛医学院的研究人员同期在线发表在Nature上。这篇文章同样对HIF-2α抑制剂——小分子的PT2399的临床前模型中的疗效进行了报道。研究发现pVHL缺陷型的肾透明细胞癌对PT2399显示了意外的敏感性,PT2399能在原发性和转移瘤的临床前模型中导致肿瘤消退。

由国立癌症研究所设立,为肾癌患者寻找新疗法的1100万美元SPORE基金的领导者,同时也是第一篇文章的通讯作者James Brugarolas介绍说:“这是一种完全新的治疗肾细胞癌的方法。我们现在正在进行临床试验,希望能够将HIF-2α抑制剂提供给患者。”

共同作者Kevin Courtney博士在之前的美国临床肿瘤学年会中报告HIF-2α抑制剂对于患者是安全的,甚至在严重预处理的患者中也是有活性的。在第一篇Nature中,研究人员表明HIF-2α抑制剂能够控制肾癌的恶化,即使是在7线的优先治疗之后。

什么是HIF-2α抑制剂

如HIF-2一类的HIF是低氧诱导因子,作用是让体细胞适应低氧环境。HIF激活促进血管形成、氧输送和养分有效利用的程序。肾癌细胞操纵相同的系统来刺激它们生长。HIF-2也出现在其它类型的癌症中,包括致命的脑肿瘤——胶质母细胞瘤和肺部恶性肿瘤中最常见的类型——非小细胞肺癌。

HIF-2α抑制剂通过抑制HIF-2起作用,其中包括下调促进肿瘤生长所需的血管形成的血管内皮生长因子(VEGF)。

Brugarolas博士解释说:“不同于现有的VEGF抑制剂,HIF-2α抑制剂阻断肿瘤中的VEGF,因此不会引起心脏毒性或高血压。”

新HIF-2α抑制剂的发现

在Nature的研究中,研究者比较了HIF-2α抑制剂和舒尼替尼发现HIF-2α抑制剂更活跃,能够更有效地对抗肿瘤进展。此外它有更好的耐受性,舒尼替尼治疗的小鼠体重低、身体弱,而HIF-2α抑制剂治疗的小鼠体重却在增加。

研究者发现有一系列肿瘤不响应HIF-2α抑制剂。这一系列肿瘤的生物标记物是可以确定的。一经查实,将有助于确定哪些患者更有可能从HIF-2α的治疗中获益。

Brugarolas博士说:“HIF-2是肾癌的最重要驱动因子。传统上像HIF-2一样的蛋白不会被作为药靶,因为它的结构让研究人员很难设计以它为靶向的药物。”

HIF-2α抑制剂是怎样来的

1997年德州大学西南医学中心的研究人员StevenMcKnight博士和David Russell博士发现了EPAS1基因编码的蛋白质,也被称为HIF-2α,是HIF-2的主要组件。之后Richard Bruick博士和Kevin Gardner博士花了十多年时间解决了HIF-2α结构。

2009年,研究人员发现了一个关键的位点,药物可以在此结合并关闭HIF-2α活性。利用Simmons癌症研究中心高通量的筛选,科学家测试了20万种以上的化学物质来看看哪些可能干扰HIF-2。他们鉴定出了一些潜在的类似药物的化合物。最有前途的化合物被授权Peloton治疗公司。Peloton治疗公司是McKnight博士和德州大学西南生物中心校区共建的公司。2014年,第一个HIF-2的抑制剂,叫做PT2385的口服药物,进入晚期或转移性肾透明细胞癌患者的临床试验。

研究者们将进一步寻找生物标志物,以确定最有可能响应HIF-2α抑制剂的患者的分子特征是什么,以及预测肿瘤逃避药物影响的途径。

原始出处:

Chen W1,2,3, Hill H1,2, Christie A1, Kim MS1,4, Holloman E1,2, Pavia-Jimenez A1,2, Homayoun F1,2, Ma Y1,2, Patel N1,2, Yell P5, Hao G6, Yousuf Q1,2, Joyce A1,2, Pedrosa I1,6, Geiger H7, Zhang H1,4, Chang J1, Gardner KH8, Bruick RK1,9, Reeves C7, Hwang TH1,4, Courtney K1,2, Frenkel E1,2, Sun X1,6, Zojwalla N10, Wong T10, Rizzi JP10, Wallace EM10, Josey JA10, Xie Y1,4, Xie XJ1,4, Kapur P1,11, McKay RM1,2, Brugarolas J1,2.Targeting Renal Cell Carcinoma with a HIF-2 antagonist.Nature. 2016 Sep 5

Philips GK1, Atkins MB1.New agents and new targets for renal cell carcinoma.Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2014

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  1. 2016-09-15 lhl629

    学习学习。。。

    0

  2. 2016-09-12 lhl629

    继续学习。。。

    0

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