Circ Res：降脂药依折麦布新用途，改善房颤患者线粒体钙瞬变，降低阵发性房颤负担

房颤（AF）是最常见的持续性心律失常，随着全球人口老龄化，房颤的发病率和患病负担不断增加。尽管近年来分子机制研究取得了显著进展，但现有治疗手段在疗效和安全性方面仍存在不足。房颤期间，心房的激活频率显著升高，导致心肌耗能增加。线粒体作为心肌细胞的主要能量生产场所，其在房颤发病机制中的作用尚未被充分揭示。 线粒体钙（Ca2+）是调控心肌能量代谢的关键因子，通过促进三羧酸循环（TCA）加速提供ATP。心房肌细胞通过紧密的结构连接，钙离子在肌浆网（SR）与线粒体间交叉传递，保证钙信号与能量供应的匹配。然而，房颤患者细胞质钙瞬变幅度减少，这是否影响线粒体钙处理及细胞氧化还原状态，尚未明确。

本研究从接受心脏手术的患者右心房取活检，分离心房肌细胞。通过全细胞膜片钳技术，模拟不同负荷状态及b2-肾上腺素激动剂异丙肾上腺素（isoproterenol）刺激，监测细胞质和线粒体内钙浓度变化。同步测定NAD(P)H和黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）自发荧光，评估线粒体氧化还原状态。运用电子断层扫描和受激发射耗减显微技术，观察肌浆网与线粒体的纳米级空间结构。进一步，研究了线粒体钙摄取增强剂依折麦布（ezetimibe）对心房肌致律活动及患者房颤负担的影响。

主要结果

1. 线粒体钙积累受损：在房颤患者心房肌细胞中，负荷增加时线粒体钙积累明显减弱，伴随线粒体NADH和FADH2再生受阻，提示线粒体能量调节功能异常。

2. 结构重塑：纳米成像显示，房颤患者心房组织中，肌浆网与线粒体间距离增加，空间排列紊乱，微管结构不稳定，可能导致钙信号传递效率下降。

3. 微管破坏模型验证：使用人诱导多能干细胞来源心肌细胞（hiPSC-CM），药物干扰微管结构导致线粒体钙积累减少，致律性钙火花增多。线粒体靶向抗氧化剂MitoTEMPO能部分逆转该效应。

4. 依折麦布的保护作用：依折麦布显著增加房颤患者心房肌细胞线粒体钙瞬变幅度，延长动作电位时程，减少自发性钙释放事件(SCaEs)频率，表明其具有潜在抗心律失常作用。在一项回顾性患者分析中，使用依折麦布治疗的阵发性房颤患者房颤负担明显降低。

AF患者使用依折麦布治疗前后心房颤动（AF）负荷的回顾性队列分析

综上，本研究揭示，房颤患者心房肌细胞线粒体钙摄取功能受损，是房颤相关心房重塑的新标志。结构上的肌浆网与线粒体分离，尤其是微管网络的破坏，显著削弱了钙信号在两者间的传递效率，进而影响线粒体能量代谢和抗氧化防御能力。 线粒体功能障碍不仅导致能量供应不足，还可通过增加线粒体活性氧（ROS）产生，促进肌浆网钙泄漏，形成致律性钙火花，进而诱发房颤。

依折麦布作为一种已获批的降脂药物，其促进线粒体钙摄取的作用展现出抗心律失常潜力，为房颤治疗提供了新的思路。 尽管本研究主要采用右心房组织样本，结果提示这一机制可能普遍存在于心房不同部位。依折麦布对动作电位时程的延长及减少自发性钙释放事件，可能通过改善线粒体功能、缓解氧化应激实现，而非直接作用于肌浆网钙释放通道。

原始出处

Pronto JRD, Mason FE, Rog-Zielinska EA, Fakuade FE, Bülow D, Tóth M, Machwart K, Brandes P, Wiedmann F, Kohlhaas M, Nickel A, Wolf M, Mustroph J, Vu KC, Brandenburg S, Do TQ, Siedler PJ, Ritzenhoff K, Xue Z, Zhou X, Kestel S, Dschun O, Kyshynska O, Kensah G, Rebbeck RT, El-Essawi A, Jebran AF, Danner BC, Baraki H, Schredelseker J, Bogeski I, Brundel BJJM, Lehnart SE, Bening C, Kutschka I, Bremmer F, Kallenberger S, Rizzoli SO, Knollmann BC, Neef S, Streckfuss-Bömeke K, Schmidt C, Maack C, Voigt N. Impaired Atrial Mitochondrial Calcium Handling in Patients With Atrial Fibrillation. Circ Res. 2025 Oct 15. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.124.325658. Epub ahead of print. PMID: 41090220.

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