Cell Host & Microbe 张岩/董尔丹/杨晓蕾/张辛团队合作揭示肠道菌群通过菌源宿主同工酶DPP4加剧心脏缺血/再灌注损伤

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缺血性心脏病是全球患病率和致死率最高的疾病，主要由冠状动脉堵塞引发急性心肌梗死(Acute myocardial infarction, AMI)所致。目前临床治疗以经皮冠状动脉介入(Percutaneous coronary intervention, PCI)等血运重建手段为主，但再灌注过程本身可诱发缺血/再灌注(Ischemia/reperfusion, I/R)损伤。其核心机制涉及钙超载、氧化应激和炎症反应等，最终导致心肌细胞死亡、心功能障碍和心肌结构重塑。尽管研究已揭示I/R损伤的病理机制，临床仍缺乏有效干预策略，心脏I/R损伤已成为缺血性心脏病治疗中的关键瓶颈。近年研究发现，器官间相互作用在代谢和炎症疾病中至关重要。AMI后心脏泵血功能下降，可致多器官灌注不足，引发远端器官损伤。肠道菌群作为由细菌、真菌等构成的微生态系统，在维持机体稳态中发挥重要作用。新近研究提示，肠道微生物可能参与心血管疾病发生发展，但其是否及如何调控急性心脏I/R损伤尚不明确。

2026年3月31日，北京大学基础医学院心血管研究所/北京大学第三医院张岩研究员团队和董尔丹院士团队，联合大连医科大学第一附属医院杨晓蕾主任医师和北医三院张辛主任医师团队，共同在Cell Host & Microbe在线发表题为“Bacteroides acidifaciens Exacerbates Cardiac Ischemia/Reperfusion Injury via the Microbial-Host Isozyme DPP4”的研究论文。该研究揭示了心脏缺血-再灌注通过“心-肠互作”调控心脏I/R损伤的全新机制，为缺血性心脏病的防治提供了新的生物标志物和潜在治疗靶点。

本研究旨在探究肠道菌群在心脏I/R损伤中的作用及分子机制。作者首先建立小鼠不同时程心脏I/R损伤模型，通过16S rRNA测序检测菌群变化，发现菌群组成显著改变。通过不同时间点菌群的粪便微生物移植检测其对I/R损伤的影响，发现仅急性I/R (1天)菌群具有明显加重效果。借助16S rRNA测序和序列比对进行物种水平分析，发现酸性拟杆菌(Bacteroides acidifaciens, Ba)在I/R早期显著富集(图1)。

图1. 心肌I/R导致肠道菌群失调并加重心脏I/R损伤

通过菌株灌胃实验，确定酸性拟杆菌可加剧I/R后心脏功能障碍、心肌梗死面积、心肌细胞死亡及炎症/氧化应激反应。近期研究表明，部分拟杆菌属物种能够产生与宿主酶相似的细菌同源酶，被称为菌源宿主同工酶。其中，多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)来源的DPP4已被报道可促进糖尿病进展。本研究中研究者发现I/R后存在血浆和粪便DPP4活性的增加，且主要来源于细菌，进一步发现酸性拟杆菌也能产生菌源宿主同工酶DPP4 (BaDPP4)(图2)。

图2. 酸性拟杆菌在I/R后富集并加重心脏I/R损伤

通过构建BaDPP4异源表达菌株以及菌源DPP4基因敲除的酸性拟杆菌菌株，研究团队证实了BaDPP4是酸性拟杆菌加剧心脏损伤的关键效应分子，过表达BaDPP4加重心脏I/R损伤，而敲除酸性拟杆菌的DPP4基因具有保护作用(图3)。

图3. 酸性拟杆菌通过菌源DPP4同工酶加重心脏I/R损伤

DPP4具有丝氨酸外肽酶活性，能够切割如趋化因子、生长因子、纤维连接蛋白、神经肽和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)等。研究者发现BaDPP4能有效降解具有心脏保护作用的活性肽，其中对GLP-1的切割效率最高。补充GLP-1可缓解酸性拟杆菌对I/R损伤的加重作用(图4)。

图4. BaDPP4通过降解活性GLP-1加重I/R损伤

研究者进一步探究了急性I/R期间酸性拟杆菌增加的机制，发现心肌I/R可诱发肠道局部缺氧，激活缺氧诱导因子HIF并上调乳酸脱氢酶A (LDHA)表达促进乳酸生成，从而导致肠腔乳酸积聚。乳酸促进酸性拟杆菌生长及DPP4活性，形成“肠道缺氧-乳酸-酸性拟杆菌-DPP4”轴加重I/R损伤(图5)。

图5. I/R通过肠道缺氧-乳酸轴促进酸性拟杆菌生长

研究者进一步探索是否能够通过药理学手段抑制BaDPP4从而减轻心脏I/R损伤。蝙蝠葛苏林碱Daurisoline (Dau)是一种近期报道的特异性菌源DPP4抑制剂。研究人员发现，Dau在体外能够有效抑制BaDPP4酶活性。在体给予Dau治疗，可显著抑制DPP4活性从而恢复心功能，降低心肌细胞死亡，减轻心脏I/R损伤。

图6. 药理学抑制微生物DPP4可减轻心脏I/R损伤

在临床转化方面，研究团队收集了接受PCI治疗的AMI患者粪便和血浆样本，发现患者粪便DPP4活性显著升高，并与左心室功能呈负相关，与心肌损伤标志物呈正相关。宏基因组测序结果显示，AMI患者肠道中酸性拟杆菌的丰度以及BaDPP4丰度均显著高于健康对照，且BaDPP4丰度与临床心肌损伤指标密切相关，提示酸性拟杆菌及DPP4活性是潜在的疾病预测标志物。

图7. AMI患者中DPP4活性及酸性拟杆菌水平与心肌损伤相关

综上，该研究首次揭示了“心脏缺血-肠道缺氧-酸性拟杆菌扩增-BaDPP4入血-加剧心肌损伤”这一全新的心-肠-心调控网络。研究发现不仅揭示了肠道微生物如何感知心脏损伤并反作用于心脏的分子机制，还提出了菌源宿主同工酶DPP4 (BaDPP4)作为心脏I/R损伤的潜在预后生物标志物和干预靶点。针对菌源DPP4的特异性抑制剂Daurisoline能够在体内有效减轻心肌I/R损伤。这一发现为缺血性心脏病的治疗开辟了新的方向—通过调控菌源宿主同工酶来保护心脏。本研究不仅加深了我们对“肠-心轴”在急性心脏损伤中作用的理解，也为临床上预防和治疗心肌I/R损伤提供了基于菌源宿主同工酶靶点的新策略。

机理模式图

北京大学第三医院张俊霞副研究员、北京大学基础医学院博士生刘长允和北京大学第三医院汪宇鹏主任医师为文章的共同第一作者。北京大学基础医学院心血管研究所/北京大学第三医院张岩研究员、董尔丹院士，大连医科大学附属第一医院杨晓蕾教授和北京大学第三医院张辛主任医师为本文共同通讯作者。此外，本研究得到了北京大学姜长涛教授、汪锴研究员、北医三院王贵松教授、赵威主任医师和肖晗研究员的大力支持与帮助。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.chom.2026.03.012