ACC 2014：细数那些令我们难忘的研究
2014-04-10 王娣 中国医学论坛报
刚刚过去的第63届美国心脏病学会（ACC）已然拉上大幕，但其中的焦点研究仍令人回味。对研究者及相关领域专家的采访实录，可以让我们全景式了解研究的始末和细节。1SYMPLICITY HTN-3研究 我积极推荐该领域的继续探索，但对向患者推荐去肾交感神经术（RDN）持非常谨慎和保守态度。 ——主要研究者之一、美国哈佛大学医学院布莱根妇女医院Bhatt教授 《论坛报》：作为介入科医生，在H
刚刚过去的第63届美国心脏病学会（ACC）已然拉上大幕，但其中的焦点研究仍令人回味。对研究者及相关领域专家的采访实录，可以让我们全景式了解研究的始末和细节。
1。SYMPLICITY HTN-3研究
我积极推荐该领域的继续探索，但对向患者推荐去肾交感神经术（RDN）持非常谨慎和保守态度。
——主要研究者之一、美国哈佛大学医学院布莱根妇女医院Bhatt教授
《论坛报》：作为介入科医生，在HTN3揭晓之前您是RDN的支持者吗？该结果是否改变了您的立场？
Bhatt教授：之前我对RDN抱乐观态度，但对已发表数据也有怀疑，在获知HTN3结果之前，我预计治疗组患者血压会有约10~15 mmHg的下降，低于之前的报告。在对详细数据做更深入分析之前，我不认为其否定了既往研究，但我认为解读一项显示巨大获益但并非随机对照设计的试验结果
要异常谨慎。HTN3的一个价值是凸显了盲化和假手术对照在新技术验证中的重要性。我们对今天同期发表于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）的主要和次要终点结果颇有信心，但还有一两百项事后分析正在进行。当下我认为宣告这一领域“死亡”为时过早，我积极推荐该领域的继续探索，但对向患者推荐该技术持非常谨慎和保守态度。
《论坛报》：有学者认为阴性结果可能仅反映了操作失误和操作者学习曲线，您对此作何评价？
Bhatt教授：我们对HTN3数据的分析并未显示学习曲线影响，高手术量和低手术量中心结果大致相当，这种可能性不能完全排除，但我认为并非主要原因。另外，RDN操作可能比我们理解的更复杂，我们仍缺乏有效手段判断是否实现了生理意义上、准确和完全的去神经化，需要进一步分析数据（包括血管造影数据），以评估是否某些操作因素影响了获益。也正因此，我认为不应放弃希望，应对该技术做更多探索。
SYMPLICITY HTN-3研究3月29日在线发表于《新英格兰杂志》。（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24678939）
报道见：ACC 2014：RDN的路口，到此为止还是道阻且长？
2.COREVALVE HIGH RISK 研究
这是第一项在特定高危人群中显示出经导管主动脉瓣置换（TAVR）优于外科手术、且并未增加卒中风险的随机对照试验。
——COREVALVE HIGH RISK试验指导委员会主席、美国休斯敦Methodist医院Reardon教授
《论坛报》：您希望参会者对COREVALVE HIGH RISK试验、特别是放在与PARTNER A试验相对照的背景下，得到哪些“带回家信息（take-home message）”？
Reardon教授：这是第一项在高危人群中显示出TAVR优于外科手术、且未增加卒中风险的随机对照试验（PARTNERA证实在研究人群中Sapien瓣膜TAVR与SAVR疗效相当，但卒中风险升高一倍）。另一个有趣的发现是，与PARTNERA中两组患者死亡率曲线早期分离、后期趋向融合不同，COREVALVE试验中TAVR组患者死亡率优势截至目前随访2年仍保持，即避免了死亡率的“晚期
追赶”。我个人认为这可能与该瓣膜中重度瓣周漏较少有关。欧洲的一些登记研究显示CoreValve瓣周漏发生率略高于Sapien，但仅有的数项前瞻性、经核心实验室对瓣周漏审慎判定（而非研究者报告）的研究（PARTNER ⅠA、PARTNER ⅠB、PARTNER ⅡB、COREVALVE
EXTREME和COREVALVE HIGH RISK）均显示CoreValve瓣周漏较Sapien更少。二者的区别是Sapien的瓣周漏程度并不随时间推移而缓解，而CoreValve的瓣周漏则有逐渐缓解的趋势，因而并未显著影响患者预后。CoreValve众所周知的问题是起搏器置入率较高，但这并未导致死亡率升高。
我们借鉴PARTNERA改善了试验设计，例如PARTNER用二维超声心动图指导瓣膜尺寸选择，而我们用已成为当下标准的三维CT血管造影（CTA）优化瓣膜选择；再如PARTNER并未前瞻性地收集卒中相关信息，但FDA对此格外关注，因此我们对所有患者在基线和术后均用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）作评分，如术后分值下降，则立刻启动神经专科评估，从而最大限度地避免遗漏病例。在检出更严格的前提下，我们却得到更好的结果。
COREVALVE HIGH RISK研究3月29日在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24678937）
报道见：ACC 2014：CHOICE，泼向CoreValve瓣膜的冷水？
3.LAPLACE-2和GAUSS-2 研究
前蛋白转化酶枯草溶菌素（PCSK9）进入我国临床必定是一条循序渐进的长路。
——北京大学第一医院刘梅林教授
北京大学第一医院刘梅林教授在接受记者采访时，用“不负众望”评价evolocumab的表现，目前显示12周疗效和安全性令人满意，但对一类全新机制强效降脂药，安全性须格外关注，期待更大样本量和更长期观察，以获得更可靠证据。此外，应关注可能的不良反应和个体差异。关于适用人群，刘教授指出，PCSK9单抗的最大价值并非用于所有高胆固醇血症人群，而是在现阶段没有更好选择的情况下，为其中（约10%）他汀疗效不理想而同时面临早发心脑血管事件高风险的家族性高胆固醇血症或难治混合性高脂血症患者带来希望。
LAPLACE-2研究1月30日在线发表于《临床心脏病学》（Clin Cardiol）。
报道见：Clin Cardiol：Evolucumab降低LDL-C（LAPLACE-2和RUTHERFORD-2试验）
GAUSS-2研究3月25日在线发表于《美国心脏病学会杂志》（J Am Coll Cardiol），报道见：ACC 2014：GAUSS-2研究：evolocumab或可用于他汀不耐受患者
4.STABILITY研究
在特定高危人群中显示出TAVR优于外科手术在他汀有效降低LDL-C前提下，口服选择性脂蛋白偶联磷脂酶A2（Lp-PLA2）抑制剂类药物在稳定性冠心病中发挥抗炎症作用受到限制。
——研究参与者、华中科技大学同济医学院附属协和医院廖玉华教授
《论坛报》：报告者并不认为这是一项令人失望的阴性研究，您如何解读这一结果？您认为冠脉事件风险略降低这一结果的临床意义是否重要？您对后续的SOLID-TIMI 52（研究darapladib在急性冠脉综合征患者中能否减少事件）试验结果作何预期？
廖玉华教授：尽管研究主要终点是阴性的，但这是一项设计和实施非常严谨的试验，有其内在科学意义。我认为该临床试验假设存在缺陷，这可能是其未得到阳性结果的原因之一。
该试验严格纳入慢性稳定性冠心病病例，这类患者动脉粥样硬化斑块中Lp-PLA2酶含量及活性不高，加上充分的他汀背景治疗（治疗率高达96%），患者血浆和组织细胞中LDL-C水平均很低（基线LDL-C中位值为80 mg/dl）。而Lp-PLA2酶以ox-LDL（氧化型低密度脂蛋白）为底物，所形成的产物能导致炎症，由于底物不足，该酶的致病效应削弱，Lp-PLA2酶抑制剂的作用亦随之减弱。在这种病理基础上实施该试验非常大胆，正如其预试验IBIS-2[2008年发表于《循环》
（Circulation）杂志]亦未达到临床终点、仅提示darapladib有效抑制了Lp-PLA2活性并阻止了斑块坏死核心扩大，其阴性结果在一定程度上是可以预见的。
研究提示严重冠脉事件率和全部冠脉事件率略降低（绝对风险降低分别为1%和1.5%），报告者用nominal significance（象征性的意义）来描述，非常恰当。在上述前提下仍能表现出冠脉事件减少，具有一定的科学价值。我更期待SOLID-TIMI 52的结果，在急性冠脉综合征患者的不稳定斑块中，Lp-PLA2酶含量及活性更高，darapladib有望发挥更大作用，有可能得到阳性结果。
《论坛报》：2012年宣告失败的VISTA-16研究终止了sPLA2（分泌型磷脂酶A2）抑制剂varespladib的前途，而darapladib是另一种基于动脉粥样硬化炎症机制理论的产品，结合两者，您如何评价动脉粥样硬化的炎症机制学说、及以炎症因子或前炎症酶类作为治疗靶点的价值和可行性？
廖玉华教授：动脉粥样硬化炎症最关键因素仍是LDL，我认为LDL并非单纯是携带胆固醇进入斑块的载脂蛋白，其本身就是炎症介质。我们最近进行的研究采用ox-LDL在体外与THP-1巨噬细胞、淋巴细胞培养，发现ox-LDL通过Kv1.3钾通道介导人巨噬细胞活化和人T淋巴细胞活化并释放炎症因子白介素（IL）-2，应用抗人Kv1.3E314抗体可以抑制该效应，显著降低脂滴在巨噬细胞内存积，提示LDL本身可以激活巨噬细胞和淋巴细胞[J Lipid Res 2013,54（1）:34和PLoS One
2013，8（5）:e64629]。在强效他汀及PCSK9抑制剂等有效治疗方法将LDL-C水平降至很低（LDL-C水平降至80 mg/dl以下，斑块趋于稳定甚至逆转）的情况下，该类在LDL基础上发挥作用的药物用武之地受到限制。
STABILITY研究3月30日在线发表于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）。报道见：廖玉华：冠心病抗炎治疗的出路在哪儿（STABILITY研究）？
（记者：王娣 内容摘自4月3日第1396期《中国医学论坛报•循环周刊》C2~C5版）
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学习了谢谢作者分享!
42
感谢分享一下！
60
喜忧参半，不少大型研究结果还难以下结论
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