NET如何更精准？从PELOPS研究看ctDNA的临床应用价值

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新辅助内分泌治疗（NET）是HR+/HER2-早期乳腺癌的重要降期策略，但缺乏有效疗效预测生物标志物。基于PELOPS研究，本文将聚焦循环肿瘤DNA（ctDNA）在NET中的应用价值。

ctDNA作为液体活检的核心指标，已在新辅助化疗领域展现出良好的预后价值，但在NET领域，相关临床数据仍较为匮乏。正是在这一背景下，PELOPS研究首次系统评估了ctDNA在NET期间的动态变化及其临床意义，为ctDNA在该领域的应用提供了又一循证依据^[1]。

ctDNA在NET中的检出率与基线特征

检出率：技术敏感性的突破

HR+/HER2-乳腺癌ctDNA释放能力低，早期患者检测难度大。PELOPS研究采用Guardant Reveal表观遗传学检测，结果显示NET前48例患者ctDNA检出率37.5%（18/48），NET后降至13.6%（6/44），该研究是首个采用无组织依赖型检测评估NET期间ctDNA动态的研究，敏感性在低危早期患者中得到验证^[1]。

基线ctDNA阳性的临床关联

PELOPS研究表明，基线ctDNA阳性与HR+/HER2-乳腺癌多项临床病理特征密切相关，可为肿瘤负荷评估提供重要参考^[1]。首先在淋巴结状态方面，基线ctDNA阳性与术后淋巴结分期升级显著相关（P=0.0031），这提示ctDNA能够早期反映淋巴结受累情况[1]；就残余肿瘤负荷而言，ctDNA检出率随RCB分级升高而明显上升；此外，基线ctDNA阳性与病理淋巴结分期呈正相关（P=0.0004），但与病理肿瘤分期无明显关联（P=0.736）^[1]。

ctDNA动态监测：从肿瘤负荷到远期预后

NET期间的ctDNA清除模式

PELOPS研究对40例患者的配对血浆样本进行分析后，明确了NET期间三种不同的ctDNA动态模式，且每种模式对不同的患者预后^[1]。其中，65%（26/40）的患者为持续阴性型，即两个检测时间点均未检出ctDNA，这类患者的3年无远处复发生存率（D-RFI）达到95%，预后整体良好；20%（8/40）的患者属于清除型，表现为基线ctDNA阳性、术前转阴，其3年D-RFI达100%，提示NET治疗效果显著，肿瘤负荷得到有效控制；另有15%（6/40）的患者为持续阳性型，两个时间点均能检出ctDNA，这类患者的3年D-RFI仅为22%，与清除型患者相比，复发风险显著升高（HR=21.8，95%CI 2.65-180，P=0.0042）^[1]。

值得注意的是，持续阳性患者均为浸润性小叶癌且RCB III期，67%（4/6）术后5年内发生远处转移，提示其对高危人群的识别价值^[1]。

ctDNA肿瘤分数与复发风险

PELOPS研究进一步发现，术前ctDNA肿瘤分数（TF）与远处复发风险呈正相关^[1]：术前ctDNA阳性患者的复发风险显著高于阴性者（P=0.0005），而基线ctDNA阳性仅呈现复发风险升高趋势（P=0.0549），这提示术前ctDNA检测的预后价值更为突出[1]。此外，持续阳性患者的基线ctDNA TF水平（0.7%）显著高于清除型患者（0.04%，P=0.0027），这一差异也能有效预测NET期间ctDNA的清除效果^[1]。

未来方向与待解决问题

虽然现有循证证据（基于小样本量的PELOPS研究）已明确支持基线和术前两个时间点的ctDNA检测价值^[1]，但NET治疗期间（如3周、12周）的动态监测是否能提供额外的预后或预测信息，目前仍不明确，仍需通过前瞻性研究进一步探索，从而确定ctDNA检测的最佳时序。同时该研究样本量有限（n=52），中位随访35个月，可能不足以检测长期生存差异。

而对于ctDNA阳性的患者，何时启动辅助治疗强化、何种强化方案最优，以及长期治疗的安全性如何，这些关键问题目前仍无明确答案，仍需依赖进一步开展的前瞻性研究来明确，为临床实践提供科学指导。

结论

随着相关前瞻性研究的不断开展，ctDNA的临床应用价值有望进一步提升，以推动HR+/HER2-早期乳腺癌精准治疗的发展，最终改善患者的长期预后。

参考文献

1.Grinshpun A, Dustin D, Cai M, Hughes M, DiLullo M, Moore M, Yardley D, Mayer IA, Symmans WF, Mayer EL, Winer EP, Lin NU, Tolaney SM, Metzger O, Jeselsohn R. Circulating tumor DNA in neoadjuvant endocrine therapy for early breast cancer. ESMO Open. 2026 Feb 9;11(3):106067.

2.Panet, F., Papakonstantinou, A., Borrell, M. et al. Use of ctDNA in early breast cancer: analytical validity and clinical potential. npj Breast Cancer 10, 50 (2024).