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贝伐珠单抗的中国人群标准剂量是多少？你真的知道吗？

2022-06-13 蒲公英早读 蒲公英早读

贝伐珠单抗标准剂量
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贝伐珠单抗的中国特色式用法用量！

“ 贝伐珠单抗在中国临床中的实际用法用量一直是医学会议，临床交流中绕不开的话题。从15mg/kg，10mg/kg，7.5mg/kg，5mg/kg，甚至再到3.75mg/kg，在真实临床中都一直并存。那真实的说明书是怎么写的？这些中国特色式用法用量又是怎么来的呢？”
上篇
一、中国特色式用法用量
贝伐珠单抗在肿瘤治疗中是一个神奇的药物，疗效确切，广谱高效；而它在中国临床中的真实的用法用量更是一个“神奇”的存在。
 
有研究机构调研过，贝伐珠单抗在中国真实临床中的实际使用情况：以NSCLC和妇科肿瘤为例，在说明书和中外指南中都是推荐给予15mg/kg，但在真实临床中却是参差不齐从15mg/kg，10mg/kg，7.5mg/kg，5mg/kg，甚至再到3.75mg/kg，再甚至是200mg固定剂量，在真实临床中却都一直并存着。
明明说明书和指南都写明了15mg/kg，为什么在临床中还能这样用法用量满天飞？调研之后，无非有以下几种原因：
 
1、经济因素：
 
既往只有罗氏原研贝伐珠单抗时，产品价格昂贵，且不在医保，为了用上好药，通过降低剂量，从而降低患者用药门槛，减轻经济负担。这在既往无可厚非，但随着入选国家医保，以及多轮降价，自费部分已经都能达到绝大部分患者可负担的起的价格。
2、安全性顾虑：
 
既往因新药价格高昂，往往只能在最后线，最晚期的患者中使用，被拿来作为“救命稻草”。而终末期的患者ECOG体能评分都较差，所以耐受不了足剂量的治疗，甚至将未被确定的不良反应，关联到药物的不良反应上，比如出血风险增高，高血压风险增高，其实这些都已经在早期的试验中，验证15mg/kg足剂量并未显著带来不良反应的升高。
还有一种论调是，中国人体质不如欧美人种，耐受性差。这也早有中国人种数据验证，中国人群，并未显著增加不良反应。究其根本，其实也是一种“病夫”文化，自卑心态。
3、疗效是否增加的顾虑：
 
有部分临床专家和患者认为增大剂量未必同时增加疗效，认为7.5mg可能就够了。其实片面的感知，不如去对照一下大样本的上市后四期临床研究人群数据。
 
我们都知道，药物在上市后，都会启动进行长期大规模四期临床研究，以进一步监测安全性，同时积累更多疗效数据。
贝伐珠单抗的四期临床研究——SAiL研究，广泛纳入了全球多中心患者，其中88%接受贝伐珠单抗15mg/kg的治疗；其中，中国患者均接受的15mg/kg剂量。对比中国患者于整体人群，我们发现了有趣的结果，中国患者的疾病进展时间（TTP)、总体生存、客观缓解率等疗效终点，均优于总体人群。该结果可以解读为，15mg方案可为中国患者带来更多临床获益。
因此，足剂量治疗是保证良好疗效的重要基础。贝伐珠单抗以其出色的疗效在多瘤种的临床治疗中获得了广泛认可。在NSCLC和妇科肿瘤中，贝伐珠单抗的标准剂量为15mg/kg，这一剂量设定的背后有着充分的科学合理性及广泛的临床循证支持。
二、15mg足剂量的合理性
接下来，我们来看看15mg方案背后的科学合理性，包括药代动力学、药效动力学及NSCLC的临床疾病特征。
首先，贝伐珠单抗的药效动力学具有明显的剂量依赖性特征。我们知道，贝伐珠单抗的主要作用机制是通过中和血液中的VEGF，从而抑制新生血管生成，达到抑制肿瘤生长的效果。血管内皮细胞增殖，是血管生成的重要环节，因此在体外研究中，可通过考察内皮细胞增殖来反应贝伐珠单抗的疗效，也就是左图所呈现的研究数据：随着贝伐珠单抗抗体浓度的增加，内皮细胞数量逐渐减少，增殖明显放缓。与此对应，在体内动物模型中我们发现，贝伐珠单抗给药剂量越高，小鼠体内肿瘤生长越缓慢，也就是说，肿瘤抑制效应同样呈现剂量依赖性。
为实现更高体内药物浓度，提高给药剂量是合理的方式。
Gordon MS发表在JCO杂志上的2001年一项早期的I期临床研究显示，在0.1mg/kg-10mg/kg的剂量范围内，体内药物浓度随给药剂量升高而增加。因为该研究实施时间较早，尚未将剂量拓展至15mg/kg。
提高贝伐珠单抗给药剂量不仅可提高血药浓度，而且可提高体内药物暴露水平。
以药时曲线为例，高水平的药物暴露可以体现为持续性的高体内药物浓度，即药时曲线下面积更大。
2008年JCO杂志一项在晚期实体瘤患者中进行的I期临床研究显示，在一定范围内，贝伐珠单抗的曲线下面积与给药剂量成正比，右侧柱状图可看出，15mg/kg给药曲线下面积为5mg/kg给药的3倍还要多（3971 VS 1141）。
在中国人群中进行的I期临床研究同样证实上述的药动学特征。该研究给予受试者5mg、10mg、15mg 3个固定剂量后，无论是最大血药浓度，还是曲线下面积，均与给药剂量呈正相关。
三、总结
通过上边的中国特色式用法用量，和贝伐珠单抗不同剂量临床试验以及药代动力学数据剖析，让我们来对以上内容做一个总结：
 
从治疗合理性而言，15mg/kg贝伐珠单抗有利于实现更高、更持久的体内药物浓度，从而实现更好的疾病控制与生存获益；
下篇
一、AVAIL研究的剂量悖论
III期RCT AVAiL研究：存疑的“剂量悖论”
 
关于部分粉丝提到AVAIL研究，我们首先要来了解一下，它是一项不那么“完美”的III期临床研究。该研究发表于2009年JCO发表的AVAIL研究，纳入1043例晚期或复发非鳞非小细胞NSCLC患者，按照1:1:1比例随机分为3组（其中安慰剂对应贝伐珠单抗两个剂量7.5mg和15mg组，因此图中显示了4组），在化疗基础上，联合安慰剂或两个剂量的贝伐珠单抗进行治疗。
其结果认为，相比7.5mg/kg，15mg/kg并未展现出疗效优势，也就是“剂量悖论”。即便如此，7.5mg剂量所呈现的PFS相对对照并不那么出彩，中位PFS分别为6.7与6.1个月，然而0.6个月的延长却带来了0.003的显著性p值。
反观该研究设计存在诸多缺陷，这些缺陷很可能是导致“剂量悖论”的重要原因：
 
  • 首先，该研究虽然为随机双盲研究，但盲性设置仅针对贝伐珠单抗vs安慰剂，而对于贝伐珠单抗两个剂量之间未作盲性设置，因此研究实施者、受试者主观判断可能导致疗效、安全性结果偏离真实情况；
  • 第二，研究统计学方面，并未给贝伐珠单抗两个剂量组之间的比较预留统计效力，因此，贝伐珠单抗的两个剂量组之间无法进行统计学比较。
  • 第三，研究在实施中期进行了方案修订，将主要终点OS与次要终点PFS对调，可能也因此干扰终点事件相关数据收集，并影响最终分析结果。
因此，我们可以认为，AVAiL研究结果的参考价值较为有限。
二、一线治疗15mg足剂量活得久、活得好
其实在AVAiL研究之前，进行了一项II期临床研究AVF0757g研究，AVF0757g研究于2004年发表在JCO杂志，该研究在晚期NSCLC中比较了卡铂/紫杉醇方案及再次基础上联用贝伐珠单抗的疗效与安全性。该研究设置了两个贝伐珠单抗剂量——7.5mg与15mg。该研究结果发现，相比7.5mg方案，15mgPFS与ORR获益更佳。值得一提的是，该研究允许对照组患者发生疾病进展后，可交叉至15mg/kg剂量组，因此，该研究实际情况很可能优于统计结果。
汇总更多RCT结果，进行荟萃分析发现，15mg/kg相比7.5mg/kg的治疗优势进一步凸显。研究发现，15mg/kg贝伐珠单抗可增加24%的2年生存机会，且此增量具有显著性。而7.5/kg剂量则无此效应。至此，我们可以发现，15mg/kg是贝伐珠单抗治疗晚期NSCLC的最佳获益剂量。
综上两个研究，锁定了15mg/kg剂量方案。那我们来看看相关的中国研究。BEYOND研究是一项在中国患者中开展的III期双盲、安慰剂对照RCT。该研究纳入276例晚期非鳞NSCLC患者，1：1随机分为两组，分别接受15mg/kg贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇，或接受安慰剂+卡铂/紫杉醇治疗，随后分别接受贝伐珠单抗单药或安慰剂维持治疗。主要终点为PFS。
贝伐珠单抗15mg剂量在BEYOND研究中全面绽放了疗效优势。相比安慰剂组，联用贝伐珠单抗可降低60%疾病进展风险与32%死亡风险，且贝伐珠单抗组治疗缓解率是安慰剂组的2倍。
而且，贝伐维持治疗时间越久，死亡风险越低！！！
 
ARIES通过时间依赖性COX回归模型分析诱导期后的累积死亡风险，计算贝伐治疗每增加一个周期后死亡的风险比，结果显示，贝伐第1个周期至第8个周期治疗期间，死亡风险下降的百分比在3%-20%之间，每增加1个周期，死亡风险平均降低2.7%。
 
BEYOND研究中贝伐珠单抗的治疗时间更长，OS达到24.3个月！！！
三、总结
通过上篇的中国特色式用法用量，和贝伐珠单抗不同剂量临床试验以及药代动力学数据剖析，再到今天的AVAIL研究的剂量悖论，AVF0757g研究一线治疗15mg力压7.5mg方案，来自中国的BEYOND研究，足剂量，活得长，活得久！！
让我们来对以上内容做一个总结：
从治疗合理性而言，15mg/kg贝伐珠单抗有利于实现更高、更持久的体内药物浓度，从而实现更好的疾病控制与生存获益；
来自中国大型III期RCT的启示，该研究证实，在卡铂/紫杉醇基础上联用贝伐珠单抗15mg/kg，可为晚期NSCLC患者降低60%疾病进展风险与32%死亡风险；
除了贝伐珠单抗+卡铂/紫杉醇的标准方案，多项中国/亚洲临床研究证实，基于贝伐珠单抗15mg/kg的多样联合治疗方案可为晚期NSCLC带来明确治疗获益；
 
安全性方面，贝伐珠单抗≤15mg/kg给药无剂量依赖性毒性反应，15mg/kg方案耐受性良好，常见不良反应如高血压、蛋白尿可识别、易处理；
 
最后，贝伐珠单抗历经二次医保谈判，大幅降低了治疗成本，减轻了患者经济负担。
 
总而言之，15mg/kg贝伐珠单抗是晚期NSCLC和妇科肿瘤治疗的标准剂量，疗效出色，耐受性良好，具治疗性价比。

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