第9届国际卵巢癌研讨会：卵巢癌研究热点荟萃
2012-03-10 MedSci MedSci原创
导语：由美国M.D.安德森（Anderson）癌症中心和纽约纪念斯隆-凯特林（Sloan-Kettering）癌症中心联合创立的国际卵巢癌研讨会从1999年伊始，每年分别在两家中心交替召开，就卵巢癌相关问题和最新进展进行研讨。第9届国际卵巢癌研讨会于2011年12月在M.D.Anderson癌症中心召开，本次会议共设置了包括卵巢癌筛查、罕见卵巢肿瘤相关问题、手术争论、新的影像学检查、新
导语：由美国M.D.安德森（Anderson）癌症中心和纽约纪念斯隆-凯特林（Sloan-Kettering）癌症中心联合创立的国际卵巢癌研讨会从1999年伊始，每年分别在两家中心交替召开，就卵巢癌相关问题和最新进展进行研讨。第9届国际卵巢癌研讨会于2011年12月在M.D.Anderson癌症中心召开，本次会议共设置了包括卵巢癌筛查、罕见卵巢肿瘤相关问题、手术争论、新的影像学检查、新的治疗方法、化疗相关问题和卵巢癌治疗新观念在内的7项议题。与会专家北京大学人民医院魏丽惠教授为读者梳理了本次会议的精华内容。
作者：北京大学人民医院 赵丽君 王春芳 祁文娟 张静 李琦 周敬伟 李明珠 魏丽惠
卵巢癌的筛查
CA125联合阴道超声检查
卵巢癌的发生有明显的年龄特征，绝经后女性的卵巢癌发生率显著增高，临床上可通过年龄、解剖学特征和生物标志物等进行筛查，本次会议报告了数项已发表和正进行中的筛查相关研究。
PLCO研究 美国学者开展的PLCO研究在1993~2001年间，将78216名年龄55~74岁的妇女随机分为常规经阴道超声筛查（对照组）以及应用癌抗原（CA）125筛查6年和经阴道彩超筛查4年（干预组）。中位随访12.4年后结果显示，干预组诊断卵巢癌212例（5.7例/10万人/年），118例死于卵巢癌（3.1例/10万/年）；对照组诊断卵巢癌176例（4.7例/10万/年）， 100例死于卵巢癌（2.6例/10万/年）。因此，与常规经阴道超声方法相比，CA125联合经阴道超声进行卵巢癌筛查并未降低其死亡率，对假阳性筛查结果的诊断评估与并发症的发生有关。
UKCTOCCS研究 由英国学者进行的UKCTOCCS研究在2001~2011年（计划延长至2014年）间将202638名绝经后年龄50~74岁妇女随机分组：MMS组（50078名）每年进行1次CA125检测，其中5万名CA125升高者再行经阴道超声（TVUS）检查；USS组（48230名）常规行经阴道超声筛查。对于全部原发卵巢癌和输卵管癌的筛查，MMS组灵敏度、特异性和阳性预测值分别为89.4%、99.8%和43.3%；而USS组分别为84.9%、98.2%和 5.3%。对于晚期卵巢癌和输卵管癌的筛查，MMS组灵敏度、特异性和阳性预测值分别为89.5%、99.8%和35.1%；而USS组分别为75.0%、98.2%和2.8%。MMS组特异性显著高于USS组（P＜0.0001），可减少再次检测率和手术治疗；两组灵敏度无显著差异，USS组对于良性附件异常及交界性肿瘤有较高的检测率。若将这种广泛性筛查作为战略筛查，期待可以降低卵巢癌的死亡率。
肿瘤生物标志物
对于卵巢癌的生物标志物，目前最广泛应用的仍然是CA125，但其他肿瘤标志物在卵巢癌筛查中的意义也引起关注。正进行的PLCOⅡ、Ⅲ期研究中的肿瘤标志物在临床样本中的检测结果如表1。MDACC研究是目前正进行以多种肿瘤生物标志物联合进行卵巢癌筛查的研究。由于肿瘤生物标志物需要大样本的临床试验验证，尚须进一步的观察研究，会议提出，未来有可能将CA125、人附睾蛋白4（HE4）、癌胚抗原（CEA）、血管细胞黏附分子（VCAM）4个肿瘤生物标志物作为卵巢癌的常规筛查。
癌基因BRCA的检测
研究发现，BRCA基因突变与遗传性乳腺癌和卵巢癌的发生相关。在高级别的卵巢癌发生中，约10%~15%与BRCA 突变相关，其中70%~75% 与BRCA1相关，20%与BRCA2相关，约2%与遗传性非息肉病结直肠癌（HNPCC）有关，其他相关类型占＜5%（图1）。BRCA突变型卵巢癌一般为高分化浆液性癌，对基于铂类的化疗高度敏感。随着年龄增大，BRCA1突变率明显增高。多项研究报告，在卵巢癌中，BRCA的突变率为16%；70岁女性BRCA1突变率为34%~46%，BRCA2突变率为10%~27%。因此，检测BRCA的突变对于早期癌的筛查很有意义，并对预后和治疗有指导意义。
大会报告还特别强调了BRCA突变对家族遗传性卵巢癌有警示作用。家族遗传性卵巢癌大多有BRCA突变，也可以有少量其他基因突变，如HNPCC和阿什肯纳兹犹大人群（Ashkenazi Jewish ）家系遗传病等。研究发现，在无家族肿瘤史或早期癌中，BRCA突变率为15.6%，而在有卵巢癌家族史人群中为23.5%。与BRCA野生型相比，BRCA1、BRCA2阳性者卵巢癌风险增高（HR分别为0.76、0.33）。因此，BRCA的检测可预测BRCA突变型卵巢癌其亲属的患病风险，如果这些亲属的基因检测为阴性，可认为患病风险不增加，而检测阳性的亲属则应进入筛查程序并采取降低风险的策略。
目前尚无证据表明BRCA筛查对于任何高级别卵巢癌患者的生存有益；对于有卵巢癌或乳腺癌家族肿瘤史、可疑遗传病者，应加强遗传咨询，并对其进行BRCA突变的检测。通过对BRCA基因突变的检测，可了解患者遗传状况，并结合个体化预测卵巢肿物的高危型，给予恰当的治疗。
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新的影像学检查
对比增强CT（CE-CT）已广泛应用于复发性卵巢癌的分期及复查，正电子发射体层摄影（PET）-CT也用于卵巢癌诊断。采用新示踪剂脱氧葡萄糖（FDG）的PET/CT也被用于多种肿瘤的分期及再分期，该技术将CT的优势及FDG在肿瘤细胞的吸收及滞留结合，有助于改善肿瘤诊断的精确性及复发性肿瘤后续治疗方式的选择。FDG-PET/CT也可用于监测治疗方式，因其对良性及交界性卵巢肿瘤的分辨能力较差，同时黏液性肿瘤对FDG的吸收效率低，导致对这些肿瘤的诊断敏感性降低，所以，是否可采用 FDG-PET/CT对卵巢癌进行分期一直存在争议。近期研究表明，FDG-PET/CT可用于诊断复发性卵巢癌。
新技术还包括使用PET追踪评估其他代谢参数，这有助于临床治疗过程的整理。嘧啶核苷（FLT）-PET/CT可用来评估代谢增强，近期在肺癌及卵巢癌中，已对胸苷激酶表达情况进行了广泛的研究。FLT-PET/CT具有对治疗的多态性做出早期应答的潜能，体外实验表明，FLT-PET/CT对于分辨感染及肿瘤复发具有较高的特异性。
使用不同的示踪剂对肿瘤缺氧进行评估，从而确定缺氧的肿瘤体积，这种缺氧的肿瘤与治疗是相抵抗的，但为预后提供了潜在的靶向治疗。硝基咪唑核苷，例如18氟（18F）标记的甲氧甲基硝基咪唑乙醇是常用的示踪剂，在宫颈癌中进行的实验性研究表明，新的示踪剂如铜（Cu）-60、61、62、64标记的ATSM（二乙酰基-四氮-甲基氨硫脲）均是有前途的示踪剂因子。
肿瘤的血管再生可通过不同的PET示踪剂探测，这也将有望用于抗血管生成治疗的患者，并可用于评估药物使用疗效的影像学技术中。其他一些被18F标注的富含多肽类的因子如RGD（富含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列的多肽）因在一些肿瘤中大量表达，也已在进行试验性研究，并有望成为PET示踪剂。
新的示踪剂将对患者的诊断、计划性综合治疗包括放疗、早期评估和发现复发做出很大贡献，个体化治疗的不断创新和多重方案的发展已对影像学提出挑战。
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有关手术的争论
新辅助化疗与初次肿瘤细胞减灭术
“从手术操作的角度来讲，对于部分Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌患者来说，新辅助化疗+间隔性卵巢肿瘤细胞减灭术优于传统的卵巢肿瘤细胞减灭术。”
比利时学者韦尔戈特（Vergote）认为，晚期卵巢癌患者预后差，目前治疗应以肿瘤细胞减灭术及铂类为主的化疗为基础。
初次肿瘤细胞减灭术（PDS）已成为晚期卵巢癌的标准治疗方式。最近，新辅助化疗+间歇性卵巢肿瘤细胞减灭术逐渐被推广，来自欧洲癌症研究治疗组织和加拿大国立癌症研究院（EORTC-NCIC）的一项随机临床研究发现，对于Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌患者，新辅助化疗+间隔性卵巢肿瘤细胞减灭术与传统的PDS+化疗两种方案治疗后生存率相似，但前者术后并发症及死亡率较后者低。
无论是传统PDS+化疗还是新辅助化疗+间歇性卵巢肿瘤细胞减灭术，“无残余病灶”均被认为是影响患者预后的独立因素。但对于一些由化疗引起的局部纤维化，难以达到“无残余病灶”的目的；另一方面，对于Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌及转移癌病灶大小＜5 cm的患者，选择传统的PDS，其生存率似乎更好。因此，两种治疗方式在患者选择上尤为重要，可通过CT、磁共振成像（MRI）、PET-CT检查进行筛选，此外，腹腔镜在患者选择上也发挥了重要作用。
基于所选择的患者基本都是Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌患者，因此手术技巧，特别是对涉及上腹部的手术操作有较高要求。然而，在进行这种较大范围的手术时，应该根据患者的一般情况和病情需要，针对性地选择治疗方式，否则，过分地强调手术范围将导致不必要的术后病死率。
因此，从上述手术操作的角度来讲，对于部分Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌患者，新辅助化疗+间隔性卵巢肿瘤细胞减灭术更优于传统的卵巢癌肿瘤细胞减灭术。
“对于晚期Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌患者，PDS仍为最主要的治疗方式，新辅助化疗则更适合于不能耐受PDS者和（或）肿瘤细胞减灭术不适用者。”
美国纪念斯隆- 凯特林（Sloan-Kettering）癌症中心的希（Chi）医师则发表了不同观点。EORTC-
NCIC最近报告的随机临床试验在晚期上皮性卵巢癌（EOC）患者中比较了PDS与新辅助化疗方案的疗效，结果显示，两组患者12个月的中位无进展生存（PFS）率及30个月的总生存（OS）率并无显著差异，但新辅助化疗组复发率更低，被更加推崇。
Chi等纳入1998年9月至2006年12月间所有接受PDS的晚期卵巢癌患者，纳入和排除标准同EORTC-NCIC研究。结果显示，在316例入组患者中，285例（90%）接受了PDS，31例（10%）接受新辅助化疗，后者见于腹膜外转移、有伴随疾病、高龄（＞85岁）者；在285例接受PDS的患者中，卵巢为原发病灶者248例（87%），临床分期为Ⅲ期者249例（87%），临床分级为3级者237例（83%），浆液性组织学类型249例（87%）；203例（71%）残余癌灶大小≤1 cm；281例（99%）术后给予铂类化疗，中位PFS期和OS期分别为17个月和50个月。
因此，该研究认为，对于晚期Ⅲ、Ⅳ期卵巢癌患者，PDS仍为最主要的治疗方式，新辅助化疗则更适合于不能耐受PDS者和（或）肿瘤细胞减灭术不适用者。
二次肿瘤细胞减灭术
“迄今为止的前瞻性随机研究并没有提供充分的证据证明手术或化疗是复发患者的首选治疗。”
本次会议上有关卵巢癌二次肿瘤细胞减灭术的研讨重在强调理论依据及一些重要研究的课题设计，如GOG213研究、CALYPSO研究和OCEANS研究。
多数高级别EOC患者在完成了初次手术和辅助化疗后最终都会复发，二次肿瘤细胞减灭术仍被视为复发患者的理想治疗手段。近来研究也发现，部分化疗药对复发性卵巢癌患者有效，尤其是铂类敏感者。
目前，多数学者认同对复发患者行手术治疗应仅限于铂类敏感者，选择二次肿瘤细胞减灭术的理想患者是在完成前期辅助化疗超过6个月后复发，同时此次复发为独立性疾病。
目前一项评估复发性卵巢癌手术治疗效果的荟萃分析认为，完全的肿瘤细胞减灭术与延长患者复发后OS期并不相关，然而，手术可能与复发的患病率和并发症相关。迄今为止的前瞻性随机研究并没有提供充分的证据证明手术或化疗是复发患者的首选治疗。
某些单一化疗药物或联合用药应用于复发性卵巢癌均取得了较好的疗效（有效率为20%~30%），这些化疗药物包括多柔比星脂质体、托泊替康、紫杉醇、贝伐珠单抗等，也可以考虑将新的生物学制剂应用于这些患者的联合化疗中。
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罕见卵巢肿瘤
“随着卵巢肿瘤及其他肿瘤细致分层管理的完善，卵巢‘常见’肿瘤的概念将被淡化。”
罕见的卵巢肿瘤包括转移性成人型颗粒细胞瘤、幼年型颗粒细胞瘤、胚胎横纹肌肉瘤、睾丸母细胞瘤、卵巢间质肿瘤等。基于以下三种原因，有必要对于罕见卵巢肿瘤进行研究。
1. 临床需要。许多罕见卵巢癌的类型，如转移性成人型颗粒细胞瘤，我们只能提供给患者常见类型卵巢癌的治疗方法，而实际上这些方法对疾病没有太大作用。
2. 随着流行病学的发展，抑癌基因的确定及病毒在肿瘤中的研究，以及主要技术（分子生物学）的进展和对疾病治疗新思路的出现，发现有些肿瘤（罕见肿瘤）很多方面与常见肿瘤不一致，而第二代基因测序技术的发展和应用，为发现这些罕见肿瘤的全貌提供了独一无二的研究视角。
3. 随着卵巢肿瘤及其他肿瘤细致分层管理的完善，卵巢“常见”肿瘤的概念将被淡化。
最近通过对卵巢间质细胞肿瘤、恶性生殖细胞肿瘤和其他罕见卵巢癌亚型的分析发现，第二代基因测序技术将可用于罕见肿瘤发病机制的研究。此外，尽管在第一阶段通过基因组学进行疾病分层会导致将肿瘤分为无数个单元，我们依然有可能通过分子特征来发现新的、更通用的疾病分类方法，并有机会通过这样的分类发现用于术后治疗管理相关的基因突变。
低级别卵巢或腹膜浆液性癌
低级别卵巢或腹膜浆液性癌（LGSC）是浆液性癌中较罕见的亚型，约占10%，其病理诊断基于“二层分级系统”。在临床上，LGSC临床表现可能为以下两种形式之一：①继发于初次诊断为低度恶性浆液性肿瘤伴腹膜种植的复发癌；②新诊断的卵巢癌，通常为Ⅱ~Ⅳ期。该病临床表现与其他亚型卵巢癌无异。LGSC复发的危险因素包括：①诊断时年龄；②血清CA125基础值；③国际妇产科联盟（FIGO）分期；④残存瘤灶；⑤微乳头型；⑥微小浸润；⑦相关腹膜种植的类型。
对于LGSC，首选治疗为紫杉醇+卡铂化疗后手术。对于复发性患者（继发于初次诊断的浆液性交界瘤或新诊断的LGSC），标准的治疗包括保守性化疗或激素治疗。生物学研究发现，由于BRAF和KRAS的突变导致MAP通路被激活，此外，LGSC中IGF1-R的过表达说明可能存在另外的靶点。
黏液性卵巢癌
大多数对原发和复发卵巢癌的综合研究都将黏液性卵巢癌与所有的EOC划为一类，导致了对所有不同亚型的卵巢癌采用相同的治疗方法。但最近有研究通过组织病理学检查，在原发浸润性黏液性卵巢癌邻近区域常可以看到良性和交界性黏液腺瘤，这种从良性至恶性的连续进展在其他亚型的上皮性癌中没有发现。
因此，有假说认为，黏液性卵巢癌具有独特的病理、分子和临床特征而与其他亚型的上皮性癌不同。与浆液性卵巢肿瘤相比，原发的黏液性卵巢肿瘤KRAS突变率显著增高，BRCA和P53异常率显著降低。另外，转移性和复发黏液性癌预后显著差于其他亚型EOC，且对主要的铂类和紫杉类化疗药物耐药。
因此，原发黏液性卵巢癌应被认为是区别于其他EOC的一种独特类型。关于该疾病进一步的临床研究，将可能改进治疗原发和复发黏液性卵巢癌的化疗方案。
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巩固治疗
“复发治疗后获得CR的患者较初治后即达到CR的患者更易在短期内复发，要考虑多药物联合巩固治疗的可行性并快速评判其疗效。”
对于大多数进展期卵巢癌患者来说，开始对化疗均比较敏感，约50%的患者可达到初治后临床完全缓解（CR），但约有90%的不满意肿瘤细胞减灭术后患者和70%的满意的肿瘤细胞减灭术后患者在术后18~24个月会出现肿瘤复发，复发后的化疗也可以使患者获得临床CR，但复发间隔时间会逐渐缩短，直到发展成为广泛的耐药，而对达到临床CR的患者进行巩固治疗可改善上述状况。
目前的数据显示用细胞毒性药物作为常规全身化疗治疗实体肿瘤的疗效并不理想，随着治疗肿瘤药物的选择从传统的细胞毒性药物转为新型的激素治疗、免疫干扰治疗和分子靶向治疗后，人们越来越多地开始关注肿瘤的巩固治疗。
巩固治疗方法包括皮下和腹腔内干扰素-α治疗、大剂量化疗、持续静脉卡铂化疗联合全腹腔放疗、化疗后全腹腔放疗、放射性磷32腹腔内注射、无交叉耐药的顺铂化疗及3个疗程的5-氟尿嘧啶或4个疗程的托泊替康治疗。紫杉醇巩固治疗可延长患者的PFS期，但对OS的影响还在研究中，因此尚未应用于临床。近期，对免疫治疗、抗血管生成药物和多聚二磷酸腺苷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂的研究，使得这些药物也可能成为初治后临床缓解期巩固治疗的可选药物。
对于卵巢癌患者，特别是那些对铂类敏感的患者，复发后再治疗仍可获得临床CR，此时的临床缓解可通过查体阴性、CA125水平正常及CT影像学正常来判断。复发治疗后获得临床CR的患者较初治后即达到CR的患者更易在短期内复发，因此，要考虑多药物联合巩固治疗的可行性并快速评判其疗效。在这部分患者中进行临床Ⅱ期试验的难点在于选择一个合适的终点指标和药物有效的评判标准，若有合适的选择，才能为后期的随机Ⅲ期临床试验提供依据。目前，关于这部分患者的随机大规模试验较少，越来越多的研究将集中讨论在这部分患者中进行临床试验的设计问题和进行免疫治疗的可行性，以及新型药物的研发。
靶向治疗
“在大多数靶向药物的治疗应用中，靶子活性与肿瘤的相关性随整体人群的变化有很大波动，我们亟需一种高度预测性的生物标志物。”
抗血管生成抑制剂的应用
血管生成对肿瘤的形成过程至关重要，随着研究的不断深入，人们已清楚地认识到肿瘤新生血管的形成、发展的机制和过程，大量针对血管形成机制的分子靶向药物应运而生，且其中许多药物已被应用于临床肿瘤的治疗，一部分已成为肿瘤治疗的常规用药。
卵巢恶性肿瘤一直被认为是一种依赖于血管生成的肿瘤，贝伐珠单抗是针对血管内皮细胞生长因子（VEGF）的单克隆抗体，也是最早应用于临床的抗血管生成药物。既往大量临床前研究已表明贝伐珠单抗在卵巢癌治疗过程中的重要作用，此后一系列有关贝伐珠单抗治疗复发卵巢癌的临床Ⅱ期试验，及其作为复发卵巢癌和一线辅助治疗的Ⅲ期临床试验（包括GOG-0218研究、ICON7研究和OCEANS研究）已证实，在传统化疗中加用贝伐珠单抗可有效延长卵巢癌患者的PFS期。尽管目前全球的研究集中在贝伐珠单抗联合不同化疗药物、不同生物制剂治疗不同人群、不同肿瘤期的作用，但其对OS的影响尚未知。阿柏西普（aflibercept）是一种针对VEGF的IgG融合蛋白，目前也已被列为联合化疗应用的分子靶向药物。
对抗VEGF分子靶向抗体药物耐药机制的研究使得研究者们发现了其他许多潜在的分子靶向治疗药物。这些研究集中在多激酶抑制剂如帕唑帕尼、BIBF-1120、西地尼布（cediranib）、AMG-386、XL-184、AZD 6474等的临床Ⅱ期和Ⅲ期试验。有研究表明，在对卵巢癌患者应用抗血管生成药物治疗时，患者选择至关重要，卵巢癌的种类和血清肿瘤标志物水平可协助判断抗血管生成药物的疗效。
抗血管生成治疗的新方向
血管形成是一个复杂的、高度调控的过程，深入研究肿瘤血管形成的分子机制有助于发现血管形成的靶点及抗血管形成因子。目前一些抗血管因子的药物正被应用于临床试验并已显示出抗肿瘤活性的前景，但即使某些药物治疗效果显著，也限于特定的生物条件。
在大多数靶向药物（例如贝伐珠单抗、西妥昔单抗）的治疗应用中，靶子活性与肿瘤的相关性随整体人群的变化有很大波动。因此，鉴于治疗高成本和可能出现的相关毒性，我们亟需一种高度预测性的生物标志物。
同时，抗血管生成靶向药物即使出现期待的抗肿瘤效应，由于耐药性的出现也会最终使得肿瘤进一步生长和恶化。引起固有或获得性抗血管内皮生长因子耐药的可能通路包括非受体激酶、其他生长因子[包括纤维母细胞生长因子（FGF），白细胞介素8（IL-8）等]、转录抑制因子（如EZH2）、NOTCH家族、促血管生成素（Ang）及其受体Tie构成的Ang-Tie系统，除此之外，肿瘤脉管系统的复杂性也参与其中。内皮细胞是肿瘤血管形成的关键，一些其他细胞类型也直接或间接参与其中，包括血管外膜细胞、血小板、肿瘤相关纤维原细胞、肿瘤细胞、巨噬细胞等。尽管肿瘤血管形成的复杂机制难以理解，但其依然为有效抗血管治疗提供了机会。
微创手术
“可以应用胸腔镜手术治疗Ⅳ期卵巢癌，以此达到满意的肿瘤细胞减灭术，使残留病灶大小＜1 cm。”
机器人手术是以电脑为操作平台的微创手术，利用该手术可减少患者围手术期发病率，同时也促进了腹腔镜在妇科恶性肿瘤治疗中的应用。
目前，对于机器人手术在妇科恶性肿瘤治疗中的应用，还有很多问题需探讨，包括患者的选择、手术可行性和术后疗效。会议还提出，对于转移到胸腔病灶＞1 cm的晚期癌，可应用胸腔镜手术治疗，以达到满意的肿瘤细胞减灭术，使残留病灶＜1 cm。
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