中国胸部肿瘤大会诊病例（10）：局部晚期ALK融合肺腺癌诱导治疗联合根治术后的治疗选择

图26-4. 治疗前外院病理HE染色

治疗前外院活检（右下肺病灶）黏液卡红染色（图26-5显示黏蛋白）示肿瘤胞浆染色阳性，指示胞浆含有黏蛋白，部分细胞核偏位，呈印戒样，依据形态学诊断为浸润性黏液腺癌。

图26-5. 治疗前黏液卡红染色

治疗后（右下肺）手术标本病理诊断为浸润性非黏液型腺癌，3级。腺泡约占30% (图26-6A)、复杂腺样约占10% (图26-6B)、实性巢状约占60% (图26-6C) 生长方式。D、E、F分别为A、B、C对应的Ki67免疫组化染色（图26-6）。

图26-6 治疗后手术病理HE染色与免疫组化染色

图26-8 治疗后手术病理HE染色和免疫组化染色。A：右下肺肿瘤床HE染色。B：VENTANA ALK (D5F3)染色显示残留肿瘤细胞（图26-8）。

（右下肺，新辅助靶向治疗后手术标本）浸润性非黏液型腺癌，3级，呈腺泡状（30%）、复杂腺样（10%）、实性巢状（60%）生长方式。瘤床最大径约1.0cm；活性肿瘤细胞占15%，肿瘤间质占85%，坏死占0%；未见脉管癌栓及神经束膜侵犯；未见肿瘤气腔播散（STAS）；肿瘤周围肺组织未见特殊病理改变；支气管切缘未见癌；血管切缘未见癌；淋巴结可见癌（3/5，其中“下肺韧带LN”0/1，“下叶LN”0/1，“右下气管旁LN”1/1，“隆突下LN”2/2）；肿瘤未侵犯脏层胸膜（PL0）；新辅助治疗疗效评价：未达到MPR。免疫组化结果：肿瘤细胞 ALK（D5F3）（阳性），ALK(D5F3)阴性对照（阴性），PD-L1（22C3）（TPS：5%），PD-L1（阴性试剂对照）（-），P40（-），TTF1不分（+），Napsin A（少量+）。

图26-9 新辅助治疗后病理改变

我选择A，患者病理结果中无上纵隔淋巴结的结果，很难确定上纵隔二组的淋巴结有无残余，所以可以加锁骨上/纵隔淋巴引流区域放疗再使用阿来替尼维持治疗。

我选择B，并不是不选择阿来替尼，我觉得这个患者化疗和阿来替尼都应该有，虽然新辅助靶向后肿瘤有缩小，但是病理结果显示未达到MPR，所以对于年轻女性，辅助化疗和靶向是不是都应该做。

我选择D，新辅助靶向后降期N2，N2术后是否进行放疗，有两个临床研究都证明术后N2放疗是没有好处的^[4,5]，所以我认为目前放疗可以暂时不做，要不要继续靶向治疗，我觉得应该根据MRD的情况来决定，MRD对于术后患者情况的评估是非常重要的，吴一龙教授在今年也提出术后MRD是可以鉴定出潜在可治愈的人群的，所以我认为这个患者可以进行动态MRD监测，根据MRD情况进行下一步治疗。

本患者的ALK融合并非经典的ALK融合类型，不认为是强驱动，所以我认为MRD监测对本患者来说还是具有一定意义的。

我选择A，因为ALK+患者使用ALK-TKI的效果较好，ORR比较高且PFS和OS都较长，且患者在手术过程中有部分淋巴结未清理，可以再进行局部放疗。

我选择A，我认为术后是否要进行放疗取决于手术类型，患者术后淋巴结未达到PCR，手术也未将术前所有可疑病灶进行切除，所以不能定义为R0切除，未清扫到的部位可以进行局部放疗，而放疗后是否进行辅助靶向治疗，虽然ALK+患者还没有数据，但是ADAURA研究数据已经发表^[6]，我估计ALINA的数据应该也是阳性的，所以在局部放疗结束后再加一个靶向治疗是有必要的。

者术前PET-CT显示纵隔淋巴结阴性，一般我们认为PET-CT的阴性预测价值较高，所以考虑了手术治疗，术后发现了淋巴结阳性，所以对术后的阳性区域进行放疗是很有必要的，而术后MRD监测对本患者的价值可以再观察一下，此外，我个人认为ALK+和EGFR+的患者有所不同，ALK+患者生存较好，而术后辅助靶向治疗对患者的生存获益到底有多少目前不是很明确，我觉得可以观察患者复发的情况再进行选择性辅助治疗。

我选择A，从目前的数据来看，术前新辅助免疫和新辅助靶向完全是两种概念，新辅助靶向的PCR率和MPR率都很低，仅仅是一个姑息性治疗的手段，未达到根治水平，而且PET-CT对小结节的判断价值非常有限，患者进行的手术也不是根治性的，所以按照标准流程应该进行局部放疗后加靶向维持治疗。

我选择A，ALK+和EGFR+的患者新辅助靶向治疗的PCR是不同的，EGFR+患者新辅助靶向治疗PCR基本是没有的，MPR只有百分之十几，但是ALK+的患者PCR有百分之二十几，所以ALK+患者新辅助靶向治疗的价值要高一些。

我选择A，患者术前ctDNA和PET-CT均为阴性，但术后病理结果有阳性，未达到MPR，那么MRD是否只能用于手术后的患者呢？

我想补充一下，因为术前PET-CT提示淋巴结没有代谢，首次院内MDT讨论结果是建议手术，其次，患者在前期靶向治疗有二度肝酶升高，最后，经过了靶向和手术治疗后，我们在手术时也比较注重淋巴结的清扫，而在手术过程中发现的淋巴结消退明显，包括气管旁的淋巴结，为什么只有右下4R组，所以确实患者的淋巴结是挺少的，经过了清扫后确实未见淋巴结，那么现在放疗野的范围是否还要包括那么大的范围？

首先回答，患者是否要做放疗？

我认为目前只是预防性的放疗，因为PET-CT是阴性的，现在进行放疗是没有证据的。

我选择E，我觉得最好的方案应该是CCRT以后再加阿来替尼，而不是单纯的放疗，同时不是辅助性的放疗，应该是60-66gy的根治性放疗，而患者应该是不完全性的切除。

我认为是不确定性切除，因为淋巴结清扫不彻底，但肯定不是一个完全性的切除，那么按照不确定性切除来看，还是需要做放疗。第二个问题，放疗野应该多大？

建议上纵隔加锁骨上区域。

我们会在锁骨上加量。

手术后不做放疗已经成为共识了，ADAURA研究设计非常明确，若做了清扫则不进行放疗，这是FDA要求的，患者28岁，所以我建议放疗野不要太大，只在没有手术的区域进行放疗。那要不要继续进行阿来替尼治疗呢？

患者术前效果很好，术后应该用阿来替尼维持治疗，而MRD虽然有一定意义，但是MRD阴性是不是一定不做治疗呢？

MRD是不是真的能够指导我们的临床治疗决策呢？使用阿来替尼治疗是不是要一直使用呢？患者需要长时间维持，只要没有明显的副作用，为什么要停药？停药的风险比不停药的风险更大，所以要先搞清楚患者目前的状态，盲目停药是非常危险的。

MRD对术后的证据是非常强烈的，是一个预后因素，但在结肠癌中已经证明MRD阴性患者不做治疗的生存跟做了治疗以后的生存是一样的^[7]，所以MRD阴性价值比阳性价值更高。

我们现在对MRD的预后价值是没有争议的，但是否为预测因素有争议，在肺癌术后辅助的研究中，MRD阳性是一个预测因素，对治疗是有指导价值的，既是预后又有预测因素^[8]，但是在肺癌中还缺少前瞻性的研究来证明MRD阴性的价值，所以目前把MRD阴性指导治疗还为时尚早。预计今年十月份ESMO会公布阿来替尼辅助治疗的结果，就可以根据结果来决定是否要加辅助靶向治疗，而且我们经过数据分析得到，ADAURA的OS长是因为有非常好的DFS，所以才能转化为长的OS，我们也允许患者进行交叉治疗，所以辅助治疗的价值要比复发后用药好很多，但是结合本患者具有肝损伤的情况，所以总体原则是锁骨上加上纵隔淋巴区域的放疗，术后的阿来替尼建议使用，但是要告知患者毒性的问题。