Cancer Res: Notch-Wnt互作调控CCR2非依赖性TAMs参与肝癌进展

2019-08-12 佚名 生物通

论文围绕Notch通路调控不同亚群TAMs在肝癌进展中的作用展开研究,从而为肝癌的诊断和治疗提供新靶点、新策略。


论文围绕Notch通路调控不同亚群TAMs在肝癌进展中的作用展开研究,从而为肝癌的诊断和治疗提供新靶点、新策略。

肝细胞癌(HCC)正在严重威胁着人类健康,但现有的治疗手段大多收效甚微,寻找新的有效治疗手段已迫在眉睫。肿瘤中浸润的巨噬细胞称为肿瘤相关巨噬细胞(TAMs),在HCC的发生发展过程中发挥重要作用,已成为富有前景的HCC治疗靶标。而HCC TAMs依照起源的不同分为单核细胞来源TAMs(moTAMs)和肝脏组织定居巨噬细胞KC样TAMs(kclTAMs)。Notch通路在moTAMs的分化发育和功能可塑性调控中发挥重要作用,但是对于kclTAMs的作用尚不清楚。

来自空军军医大学西京医院肝胆外科的窦科峰教授研究团队与基础医学院医学遗传学与发育生物学教研室秦鸿雁教授课题组合作,发表了题为“Notch signaling via Wnt regulates the proliferation of alternative, CCR2-independent tumor-associated macrophages in hepatocellular carcinoma”的最新研究成果,围绕Notch通路调控不同亚群TAMs在肝癌进展中的作用展开研究,从而为肝癌的诊断和治疗提供新靶点、新策略。

这一研究成果公布在著名学术期刊Cancer Research(IF=8.378)上,在国家自然科学基金项目资助下完成。

在这篇文章中,研究人员利用髓系细胞特异性Notch信号阻断及对照小鼠构建原位肝癌模型,发现髓系细胞特异性Notch阻断(RBPJ cKO)导致促进原位肝癌的生长、TAMs增多。他们进一步探究TAMs增多的机制发现RBPJ cKO导致moTAMs的分化受阻,却显著促进kclTAMs增殖,从而代偿性地促进肝癌生长。

在RBPJ cKO促进kclTAMs增殖的分子机制层面上,研究人员发现巨噬细胞中Notch通路阻断促进Wnt/β-Catenin通路的激活从而促进kclTAMs增殖,并进行了体内、体外挽救实验的验证。而且kclTAMs的M2样表型也依赖于Wnt通路的激活。

此外,这一研究团队还利用其他肝癌模型做进一步验证,发现RBPJ cKO在小鼠直肠癌CMT93转移性肝癌模型中同样促进kclTAMs扩增与肿瘤生长,而且这一表型具有肝脏器官特异性。临床标本研究证实了动物水平的研究,提示肝细胞癌患者TAMs的Wnt激活水平与Notch激活水平呈现负相关关系,而与肿瘤分期呈现正相关关系。

Notch信号调控不同亚群TAMs参与肝癌进展的作用及分子机制示意图

论文创新性的发现:

(1)Notch信号对于不同亚群TAMs的调控作用截然不同,且kclTAMs可以代偿moTAMs的作用,提示近年报道的靶向moTAMs进行肝癌治疗的临床前研究可能需要依赖于Notch对kclTAMs的潜在抑制作用才能发挥更好的疗效。

(2)髓系细胞Notch通路阻断可以通过激活Wnt通路促进kclTAMs的增殖和M2样表型从而促进肝癌进展。提示:Notch-Wnt信号相互作用不仅参与调控细胞命运抉择,而且还参与应对外界信号刺激时细胞功能状态的决定。TAMs中的Notch-Wnt信号相互作用机制有望为临床肝癌患者的诊断与治疗提供新的靶点与策略,具有潜在应用价值。

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