天津血研所等机构通过蛋白质基因组学特征定义套细胞淋巴瘤亚型

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套细胞淋巴瘤（MCL）是一种异质性强的B细胞恶性肿瘤，既往研究多集中于基因组和转录组，蛋白质组学尚属空白。因此中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）联合哥伦比亚大学医学中心等机构开展研究，旨在通过蛋白质组学与基因组学、转录组学的整合分析，揭示MCL的翻译后调控机制，并探索其分子分型与临床预后的关联。研究近日发表于《Blood Advances》，共同通讯作者为中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）易树华教授、邱录贵教授和祁健伟教授，以及哥伦比亚大学医学中心Lili Wang教授。

研究方法

样本：27例外周血MCL患者 + 4例健康供者（均为男性）。

技术手段：

• 全外显子测序（WES）

• 转录组测序（RNA-seq）

• 质谱（DIA-MS）蛋白质组学

分析方法：差异表达、通路富集（GSEA）、加权基因共表达网络分析（WGCNA）、相似性网络融合（SNF）聚类、生存分析等。

研究结果

蛋白质表达谱特征

共鉴定出 5702个蛋白质

上调蛋白：468个，包括CCND1、NLRP3、HSDL1、MRPL21等，主要涉及DNA复制/修复、细胞周期、RNA剪接、代谢

下调蛋白：1296个，包括PARVB、FERMT3等，主要涉及细胞结构、免疫应答、黏附、MAPK信号通路

关键通路发现：RNA剪接异常

研究最重要的发现之一是剪接体通路（Spliceosome）在mRNA和蛋白质水平均显著上调：

核心剪接体蛋白（SF3A2、SF3B4、SNRPB、U2AF1、DDX39B）普遍升高

提示异常RNA剪接是MCL发病的关键机制

在IGHV突变和CCND1突变患者中，剪接体通路反而下调（提示预后较好）

遗传变异与蛋白质组的关联

mRNA-蛋白质一致性分析

整体相关系数 r = 0.377（中等相关），提示转录后调控广泛存在

高相关性基因（r>0.6）：主要细胞骨架、迁移、信号传导（如DPYSL2、DBN1）

低相关性基因（r<0.3）：主要涉及MYC靶点、DNA修复、细胞周期，提示这些通路受复杂的转录后调控影响

重要发现：侵袭性MCL（母细胞样/多形性、IGHV未突变）表现出更高的mRNA-蛋白质相关性，提示其转录-翻译偶联更紧密，以满足快速增殖需求。

预后相关标志物

转录组：2980个基因与预后相关，如APC2、CCPG1（预后差），FZD2、RHOQP1（预后好）。

蛋白质组：791个蛋白与预后相关，如CNOT1/2、PCBP2（预后差），RRAGC、TSG101（预后好）。

在转录水平和蛋白质水平具有一致预后意义的基因252个：

• 高风险基因：富集于细胞增殖、DNA复制。

• 低风险基因：富集于核糖体、蛋白质合成、黏附。

多组学分子分型（核心创新）

研究团队通过SNF聚类整合了7个突变、10个CNV、300个预后相关RNA和300个蛋白，开发了整合基因组+转录组+蛋白质组的分子分型模型，将患者分为4个亚型（C1–C4）：

预后预测效能：

• OS：多组学模型 (C-index = 0.83) 优于单组学模型 (C-index = 0.74)

简化临床应用模型

鉴于完整多组学模型的复杂性，研究团队还开发了一个简化的多组学分类模型，包含：

• 6个DNA标志物（如IGHV状态、CCND1、TP53等）

• 7个RNA标志物

• 3个蛋白标志物

该简化模型在27例患者中和完整模型达到100%的一致性，具有良好的临床转化潜力。

临床意义与治疗启示

C1型（惰性）：可能对BTK抑制剂或氧化磷酸化抑制剂敏感

C2型（NSD2突变）：既往报道与伊布替尼耐药相关，可能需要联合治疗

C3/C4型（TP53异常/del9p）：免疫"冷"肿瘤，单独免疫治疗（如双特异性抗体、CAR-T）可能效果不佳，需联合逆转免疫冷状态的策略

C4型（极高危）：细胞周期和DNA复制/修复通路高度激活，可能对CDK4/6抑制剂或ATR抑制剂敏感

总结

该研究提供了首个MCL蛋白质组学全景图谱。

揭示了剪接体异常在MCL中的重要作用。

建立了多组学分子分型模型，显著提升了预后预测能力。

为MCL的精准治疗提供了新的生物标志物和潜在靶点。

参考文献

Blood Adv . 2026 Mar 5:bloodadvances.2025018701. doi: 10.1182/bloodadvances.2025018701