临床研究方法学：如何寻找临床研究题目

不少临床医生对临床科研很有积极性，但总是觉得选题困难，一谈到临床研究，就想到“××病××例临床分析”，或是埋怨自己缺乏牛顿的灵感（看见苹果从树上落地，就提出“万有引力”的定律）。实际上，临床研究并不是靠灵感，而是需要掌握临床研究方法学。下面讨论临床研究的第一步，即选择合适的研究题目。

一．提出可研究性的问题（researchable questions）

临床研究必须有研究的目的，而不能漫无目的，泛泛地对某病进行临床分析。研究目的体现在研究问题，所以首先要提出研究的问题，即尚未确定的，研究者试图通过研究找到确切的答案。临床上有许许多多的问题需要解决，因此临床研究的题目是无穷无尽的。有一定临床经验和阅历的医生都会遇到，并可以提出许多需要研究的问题，关键在于如何使这些问题成为可研究性的问题。

研究的问题不能太笼统，否则难以开展临床研究。我们要学会提出具体的研究问题。当你想到一个笼统的问题时，你需要设法使问题集中到一个点子上，使其成为可研究的问题。例如，“成人Still病该用什么药治疗？”这样的问题太笼统。如果说“甲氨蝶呤与小剂量激素联合治疗成人Still病是否优于传统大剂量激素疗法？”那就具体多了，设计一个随机对照试验就可以开始做研究。再例如，“生育年龄的女性SLE能否用环磷酰胺治疗？”这个问题比较难以设计一个研究方案，但如果说“哪些因素对环磷酰胺治疗女性SLE的性腺抑制有影响？”就更具有可研究性，设计一个队列研究，随访一批SLE病人，运用生存分析的方法进行多元回归分析，就可以完成这项研究。

一个好的研究问题需要包含5个方面的内容：可行的（feasible）、有趣的（interesting）、新颖的（novel）、伦理的（ethical）和相关的（relevant）。由于每个单词的第一个字母合起来是“FINER”，国外学者称之为“更好”的研究问题。

可行性包括：①能否获得足够的样本量；②是否超出研究者的技能；③是否有足够的时间和财力；④研究的内容不要太广。如果样本量不够，则常常不能检验出有意义的区别，犯统计学第II类错误。因此在做研究之前，需要估计该研究所需的样本量。如果样本量不够，可以从几个方面寻找解决方法：能否修改研究样本的纳入标准和排除标准；扩大研究样本的来源；延长样本采集时间；改变研究策略，如队列研究改为病例-对照研究，1比1配对改为1比2配对等。

有趣性是指研究者所感兴趣的，临床研究是一件艰苦的事，如果研究者对研究问题不感兴趣，就难以坚持下去。

新颖性是指研究能提供新的信息。常听人讲，只要你对国外近年的研究报告重复一遍，就是国内先进水平。如果你拷贝式地重复别人的研究，这样的“国内先进水平”毫无意义。当你提出一个可研究的问题后，需要去检索国内外类似的研究，以免做无用功。但是在文献检索和阅读中发现过去研究的不足，发展性地重复别人的研究，以得出更加可靠的结论，那是非常有用的。

伦理性要求临床研究必须符合伦理道德的标准，如果不符合，需要更改研究策略或研究对象，使之符合论理学的要求。

相关性是指研究的实际意义。一个研究对提高防病治病水平、提高临床决策水平，或者指导未来的研究是否有意义。

实际上，多数临床医生都有许多想法，如果你善于在此基础上，再思考细致一点，将其变为可研究性的问题，并且设法使其满足“FINER”，你就不是找不到题目可做，而是没有时间去做那么多的课题。

二．寻找临床研究题目的几个思路

我们可以从几个方面来寻找研究课题：针对临床上的疑难问题，解决临床上未确定性或尚找不到答案的问题；设法验证我们的临床经验，使经验转化为可供循证的科学证据；在别人或自己过去研究的基础上，提出新的假说，并进行验证；运用更科学的设计和分析方法，去重复过去的研究，得出更可靠的结论；等等。科学研究是在不断地发现问题，不断地解决问题，前一个研究遗留的不足，后一个研究补上，在补上的同时，又遗留一些新的问题，有待下一个研究去解决，承上启下，呈螺旋式的上升。因此，临床研究的灵感就在病房、在门诊、在图书馆，有意义的临床研究题目常常夹在别人的研究报告和你自己的临床经验之间。

1．在实践循证医学中发现研究问题

临床上存在许多的疑难问题或未确定性。我们运用循证医学的方法，去寻找问题的答案。然而目前有许多决策尚找不到依据。这就需要我们通过临床研究去解决，去寻找答案。接诊一例狼疮性肾炎肾病综合征，病人关心能活多久，肾脏功能维持多久，你会自问“哪些因素会影响预后？”如果你从教科书和文献检索中找不到满意的答案，你就可以针对这个问题设计一个队列研究，随访一批病人，了解这种病人的预后，并同归COX回归的统计学方法，去筛选出什么因素会影响病人的预后。

在针对某个临床问题进行循证的过程中，你可能会发现这个问题已经有不少分析性或实验性的研究论文，而且这些文章的结论并不一致，甚至有些结论是相反的。你可以尽量收齐这个问题的论文，运用文献评阅的方法进行筛选，去除那些研究设计存在错误和严重偏倚的文章，然后运用Meta分析的方法，进行系统性回顾（systematic reviews）。这样的研究论文对循证医学更有贡献。

2．将经验变为可供循证的科学证据

医学的模式正在由经验医学逐渐向循证医学过度。从医学发萌以来，医学的模式一直是经验医学，大家多有丰富的临床经验。在实践循证医学的时候，许多人会发现，一些很实际的临床问题，却无法从现有的文献中找到可供循证的依据，而经验常常可为我们解决这些问题给予一些提示。选择临床研究题目，可以从这里入手。经验可能是对的，也可能存在主观偏倚，甚至完全是错的。经验只能是一个假说，必须通过科学的研究去证实，才能成为可供循证的科学证据。

例如，临床实践中，我们常常见到，狼疮性肾炎肾功能不全的病人，部分经过治疗后，可以逆转肾功能，另一部分则不能逆转。在治疗前，我们需要对病人的肾功能逆转的可能性进行估计。经验告诉我们，病程长者和肾脏小者多难以逆转。按照循证医学的方法，需要从文献中寻找有用的外部证据。可是，从Medline数据库中找不到这方面的分析性研究，更不用说Meta分析。在这个问题上，实践循证医学成了无米之炊，不得不回到经验医学。然而，经验医学告诉我们，肾功能逆转的可能性是存在的，而且某些因素的存在，可以帮助估计预后。这样就可以立题“狼疮性肾炎肾功能不全的可逆因素分析”，做一个分析性的研究，为以后在这个问题上寻找循证的医生提供有用的决策依据。

3．从描述性研究中提出假说

从描述性研究（病例报告与病例组分析）中，往往可以提出需要运用分析性或实验性研究进行验证的假说。临床上许多权威性的研究是建立在描述性的研究报告基础之上。例如，1950年代曾经有几篇甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的描述性报道，1970年代后期这方面的报道迅速增加，此时形成了“甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎有效”的假说，八十年代有多个随机对照临床试验证实了这个假说，因而确立了甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的地位。

前些年，人们注意到几本世界上最权威的风湿病学期刊均各刊载了几篇甲氨蝶呤治疗系统性红斑狼疮的描述性报道。1998年8月，我们曾用methotrexate和lupus为检索策略，检索了Medline数据库，发现已有92篇关于甲氨蝶呤治疗系统性红斑狼疮的文章。这时按许多人的心理，会觉得这个题目已经没有新意，没有必要再做了。但细读这92篇文章，发现它们均是描述性报道或动物试验，没有一篇随机对照试验。这时候，那近百篇文章正是设计随机对照试验的研究基础，因为它们产生了一个有待证实的假说：“甲胺喋呤治疗系统性红斑狼疮有效”。不论是证实还是推翻这个假说，这个研究均是一个非常实用和先进的课题。

因此，经常阅读文献，常常容易产生研究的灵感。从别人的描述性研究报告中，归纳出一个假说，根据这个假说，选择一个合适的研究策略，如果你医院的病例数或资料足以做一个研究去验证这个假说，你就可以开始考虑做这项研究。

4．发展性地重复别人的研究

如果你提出了一个可研究的问题，但在文献检索中发现，这个问题已经有人研究过。如果你运用临床文献评阅的标准阅读文献，发现有一些不足之处，而且这些不足可能导致偏倚，影响研究结果的内部或外部有效性。你又能够在这些方面进行弥补，在重复的基础上做得更好，更完善，这就有价值了。

例如，样本量与功效的问题，许多论文没有交代样本量的估计。如果结果没有拒绝无效假说，你不仿计算一下其功效。如果功效（1-β）值< 0.8（有些研究要求< 0.9），说明结果不可靠，很可能犯统计学第二类错误。你若重新计算，并给予足够的样本量，重复人家的研究，结果可能拒绝无效假说，推翻别人的结论；或者可以更有把握地支持无效假说，为后来的循证者提供更科学的依据。

再例如，混杂因素的问题。混杂因素就是可能影响结局的因素不均匀地分布在各研究组之间，导致研究因素与结局间的因果关系出现误差。在分析性的临床研究中，混杂因素普遍存在。具体的研究课题，其混杂因素需各专科医生自己辨认。如果研究抗ds-DNA水平对红斑狼疮预后的影响，我们需考虑到，抗ds-DNA水平较高者，可能伴有抗磷脂抗体的机率也较高，如果忽略抗磷脂抗体这个混杂因素，就会导致过度评价抗ds-DNA水平对红斑狼疮预后的影响；相反，抗ds-DNA水平较高的病人可能更多地接受环磷酰胺的治疗，由于治疗方案的不均匀分布，使结果不能真实地反映抗ds-DNA水平与疾病预后的关系。因此，如果别人的研究没有考虑混杂因素，你在重复其研究时考虑了；或者前面的研究只简单地采用t检验和X2检验等单因素分析，而你的研究改用多因素分析，校正各因素间的相互混杂，使研究更具科学性，结论更可靠，这就是一个好题目。

有时侯你见到一个有关病因学或预后因素分析的文章采用病例-对照研究策略，你可以考虑一下，如果变换另一个更有效的研究策略，如队列研究，研究是否可以实施。如果行则这又是一个好题目。

综上所述，对于“非常临床”的医生而言，未必都需要去钻研实验室的基础研究，临床研究也可大有作为。