新辅助免疫治疗时代，III期NSCLC的“不可切除”定义该改写？——吴一龙教授团队STTT发表TRAILBLAZER研究启示

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近期，《Signal Transduction and Targeted Therapy》期刊发表了吴一龙教授牵头、国内20家中心共同完成的TRAILBLAZER研究（II期，NCT04580498）。

该研究针对初始不可切除的III期非小细胞肺癌，评估了新辅助双功能融合蛋白瑞拉芙普α（靶向PD-L1/TGF-β）联合或不联合化疗，后继手术或放疗并巩固治疗的疗效。中位随访39.4个月，联合治疗组3年无事件生存率和总生存率分别达50.5%和68.3%；25%的患者成功手术转化，手术组3年生存率达84.9%，显著优于放疗组。

该研究是首个报道免疫新辅助治疗在不可切除III期NSCLC中超过3年随访结果的前瞻性试验，证实了“免疫诱导-手术转化”策略的可行性，提示应重新审视传统“不可切除”定义，为优化III期NSCLC治疗模式提供了重要依据。

1 研究背景

III期非小细胞肺癌（NSCLC）因肿瘤侵袭范围广、淋巴结受累复杂，是临床治疗中极具挑战性的类型，其根本治疗目标是实现治愈。对于无驱动基因突变的不可切除III期NSCLC，当前全球标准方案为根治性放化疗（CRT）后序贯抗PD-L1抑制剂巩固治疗，该模式由PACIFIC研究确立并得到后续试验支持。然而，该策略下多数患者仍难免出现疾病进展，且高达30%的患者因放化疗后病情恶化、残留毒性或身体状况下降而无法接受巩固免疫治疗，错失获益机会。

为改善这一局面，多项研究尝试将免疫治疗提前至与放化疗同步进行（如PACIFIC-2和CheckMate 73L），但均未显示额外生存获益，反而因重叠毒性引发安全隐患。与此同时，在可切除NSCLC领域，新辅助免疫治疗联合化疗已显著提高病理完全缓解率和生存结局，为不可切除场景下“先免疫诱导、后局部治疗”的策略提供了强有力的生物学和临床依据。此外，TGF-β信号通路在促进肿瘤增殖、侵袭、血管生成及诱导免疫逃逸中作用关键，且与PD-1/PD-L1通路形成互补抑制，因此同时阻断PD-L1和TGF-β具有协同增强抗肿瘤免疫应答的理论优势。瑞拉芙普α（SHR-1701）正是这样一种双功能融合蛋白，已在国内获批用于晚期胃癌一线治疗，在NSCLC早期研究中也显示出积极的抗肿瘤活性。

2 研究设计

TRAILBLAZER是一项开放标签、II期概念验证研究（NCT04580498），在中国20家中心开展，旨在评估新辅助瑞拉芙普α联合或不联合化疗在初始经MDT判定为不可切除的III期NSCLC（无EGFR/ALK突变）患者中的疗效与安全性。

研究共入组107例患者，依据PD-L1肿瘤比例评分（TPS）进行分组：TPS<50%者接受瑞拉芙普α联合紫杉醇和卡铂方案（A组，n=88）；TPS≥50%者以1:1随机分配至联合治疗组（B组，n=9）或瑞拉芙普α单药治疗组（C组，n=10）。诱导治疗均为3个周期（每3周一次），结束后由同一MDT重新评估可切除性，符合条件者接受根治性手术，其余患者接受根治性放疗（60 Gy/30次）同步每周顺铂，随后所有患者均接受最多16个周期的瑞拉芙普α巩固治疗。

研究的双重主要终点为诱导后客观缓解率（ORR）和18个月无事件生存（EFS）率，本次报告为数据截止2025年3月24日的更新分析，中位随访时间达39.4个月，重点评估长期生存结局。

3 研究结果

在主要联合治疗队列（A+B组，共97例）中，3年EFS率为50.5%（95% CI 39.0–61.0），3年总生存（OS）率为68.3%（95% CI 57.5–77.0）；单药治疗组（C组，10例）的3年EFS率和OS率分别为77.1%和87.5%，但因样本量有限需谨慎解读；全人群3年EFS率和OS率分别为52.9%和70.0%。EFS曲线在2年后趋于平台期，提示持久的远期获益。

局部治疗方面，共有27例（25%）患者成功接受手术转化，59例（55%）接受了放疗。手术组患者的3年EFS率和OS率分别达69.5%和84.9%，显著优于放疗组的50.8%和70.4%，两条生存曲线在1年后明显分离，且手术组完全切除率为100%，基线特征与总体人群一致，表明诱导治疗后手术转化带来的生存优势持久且具有临床意义。

图：A+B组（a）、C组（b）、全体患者（c）及接受局部治疗患者（d）的OS K-M分析

安全性方面，更新随访未发现新的≥3级治疗相关肺炎或治疗相关死亡事件，≥3级不良事件主要为血液学毒性，低钾血症（6%）是唯一发生率≥5%的非血液学事件，整体安全性可控。此外，根据EORTC共识标准重新分类的不可切除患者（占87%）中，3年EFS和OS率分别为52.5%和68.2%，与主要分析结果高度一致，验证了研究结论的稳健性。

4 研究结论

本研究是首个报道不可切除III期NSCLC接受免疫新辅助治疗后超过3年长期随访结果的前瞻性试验，证实了新辅助瑞拉芙普α联合化疗继以反应适应性局部治疗的方案可带来持久的生存获益，且安全性良好。

尤为关键的是，诱导治疗后成功降期并接受手术的患者获得了显著优于放疗患者的远期生存，甚至达到与初始可切除患者相近的水平，这强烈提示手术在免疫新辅助治疗时代可能承担更重要的根治性角色。

尽管研究缺乏标准治疗对照、单药组样本量小，且未进行TGF-β通路生物标志物分析，但现有数据有力支持将免疫新辅助治疗联合适应性局部治疗（含手术转换）作为不可切除III期NSCLC的一种极具前景的治疗策略，并强烈呼吁在随机对照试验中进一步验证，同时也意味着在免疫治疗背景下，临床对“不可切除”的定义应被重新审视和拓展。

参考资料：Pan, Y., Yang, X., Zhou, Q. et al. Neoadjuvant retlirafusp alfa (anti-PD-L1/TGF-β bifunctional fusion protein) with or without chemotherapy in unresectable stage III non-small cell lung cancer: updated results from the phase 2 TRAILBLAZER trial. Sig Transduct Target Ther 11, 239 (2026).