《柳叶刀》：尼泊卡单抗治疗中重度干燥综合征患者的疗效与安全性（DAHLIAS研究）：一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验

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干燥综合征是一种以淋巴细胞浸润外分泌腺（如唾液腺和泪腺）为特征的慢性自身免疫病，患者常表现为口干、眼干、关节痛、疲劳等症状，严重影响生活质量。目前尚无获批用于系统性治疗该病的免疫调节药物。

干燥综合征的发病机制涉及B细胞异常活化、IgG水平升高及多种自身抗体（如抗Ro52、抗Ro60和抗La/SSB）的产生。这些自身抗体不仅在疾病早期即可检出，还与更严重的临床表型和更高的免疫抑制剂使用率相关。因此，靶向降低致病性IgG水平成为潜在治疗策略。尼泊卡单抗通过阻断FcRn，加速IgG的降解，从而降低循环中致病性IgG及其免疫复合物的浓度。

DAHLIAS研究是一项针对中重度原发性干燥综合征（Sjögren’s disease）患者的随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验，评估了新型FcRn（新生儿Fc受体）阻断剂——尼泊卡单抗（nipocalimab）的疗效与安全性。

研究共纳入150名中重度干燥综合征患者，按1:1:1随机分为三组：分别接受高剂量或低剂量nipocalimab，或安慰剂，每两周静脉给药一次，持续24周，随后进行6周的安全性随访。所有患者在入组前需维持稳定的标准治疗（如人工泪液等局部治疗），并在研究期间禁止增加全身性免疫治疗，否则视为治疗失败。

研究主要终点为第24周时临床版EULAR干燥综合征疾病活动指数（ClinESSDAI）较基线的变化。ClinESSDAI是ESSDAI的改良版本，剔除了生物标志物部分（如IgG水平），仅评估器官系统受累情况，避免因药物直接降低IgG而人为“改善”评分。次要终点包括ESSDAI、ESSPRI（患者报告症状指数）、未刺激唾液流率、医生整体评估（PGA）、以及一种新型患者报告结局量表（评估口、眼、阴道干燥、疲劳和关节痛的严重程度）。此外，研究还根据基线抗Ro52、Ro60和La抗体水平将患者分为“血清高”、“中”、“低”三个亚组，以探索生物标志物对疗效的预测价值。

安全性评估涵盖不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）、因AE停药率及实验室指标异常等，采用MedDRA 26.0版编码。统计分析设定双侧显著性水平α=0.10（因属探索性2期研究），样本量基于检测ClinESSDAI 4分差异的88.3%把握度计算，每组约50人。

研究设计强调严格的盲法控制：药物由非盲药师配制，由盲态医护人员给药；研究访视日限制使用影响评估的药物或液体；依从性由患者自报确认。疗效评估在0至24周每两周进行，第30周仅做有限评估。生物标志物（包括总IgG、IgA、IgM、类风湿因子、C3d结合免疫复合物及三种自身抗体）由中心实验室统一检测，确保数据一致性。

DAHLIAS研究通过严谨的临床试验设计，系统评估了靶向FcRn通路在干燥综合征治疗中的潜力，不仅关注传统临床和患者报告结局，还深入探索了血清学标志物与治疗反应的关系，为未来3期试验及个体化治疗策略提供了重要依据。

参考文献：

Ghaith, Noaiseh,Kathy L, Sivils,Kim, Campbell et al. Efficacy and safety of nipocalimab in patients with moderate-to-severe Sjögren's disease (DAHLIAS): a randomised, phase 2, placebo-controlled, double-blind trial.[J] .Lancet, 2025, 406: 2435-2448.