Adv Sci：北京大学周健等团队研究揭示了ICG在肺癌手术显像中的机制

由于肿瘤表型和基因型的异质性，肺癌术中吲哚菁绿 (ICG) 成像的疗效在不同患者之间存在显著差异。

2025年8月4日，北京大学人民医院周健，北京大学汪贻广，北京大学人民医院陈克终、杨帆共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Unveiling Macrophage Content as a Predictive Biomarker for Intraoperative ICG Imaging Efficacy in Lung Cancer”的研究论文。该研究将巨噬细胞含量确定为 ICG 成像结果的关键预测性生物标志物，并就这种差异性提供了机制和临床见解。

机制上，巨噬细胞被证实是肿瘤组织中主要的 ICG 储存器，其摄取能力是癌细胞的七倍。在患者来源的异种移植 (PDX) 模型中，巨噬细胞耗竭后 ICG 蓄积显著减少，证实了这一关键作用。临床上，成像质量与巨噬细胞含量之间存在很强的相关性，由于巨噬细胞浸润程度更高，实性结节的 ICG 摄取率高于毛玻璃结节。此外，肿瘤与正常细胞比例 (TNR) 与术前 PET-CT 最大标准化摄取值 (SUVmax) 的强相关性提示，通过常规影像学检查预测 ICG 引导手术结果具有可行性。巨噬细胞对这种预测能力的显著贡献是一项重要发现，为 ICG 引导手术中的患者分层提供了一种新的生物标记物。这些见解不仅加深了对 ICG 与肺癌微环境之间复杂相互作用的理解，也为开发更个性化、更精准的手术策略开辟了新的途径。

肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因，手术切除是治愈性治疗的基石。因此，术中准确识别肿瘤边缘对于实现完全切除和改善患者预后至关重要。然而，传统的成像方式，例如计算机断层扫描 (CT) 和正电子发射断层扫描 (PET)，虽然可用于术前规划，但缺乏术中引导所需的实时精度。近红外 (NIR) 荧光成像凭借其高空间分辨率，已成为肺癌手术中实时肿瘤定位的有前景的工具。在现有的近红外荧光团中，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的吲哚菁绿 (ICG) 因其出色的安全性和深层组织穿透性而应用最为广泛。ICG 是一种水溶性两亲性分子，静脉注射后可与血清蛋白（例如白蛋白）结合形成稳定的复合物，并通过增强渗透性和滞留性 (EPR) 效应使其在肿瘤中蓄积。这一特性使ICG成为术中肿瘤定位的宝贵工具，尤其是在肺癌手术中，它已被证明能够提高对小结节和节段间平面的检测率。然而，尽管ICG成像潜力巨大，但其疗效在不同患者之间差异很大，这凸显了我们需要更好地理解驱动ICG在肺癌组织中蓄积的潜在机制。

目前，肺癌中ICG荧光成像的机制仍不清楚。虽然EPR效应被广泛认为是ICG在肿瘤中蓄积的主要驱动因素，但不同患者之间成像疗效仍然存在显著差异。这种临床上的不一致表明，除了被动血管渗漏之外，肿瘤微环境因素——尤其是异质性细胞组成和代谢动力学——可能对ICG的分布和滞留产生关键影响。肺癌微环境还具有恶性细胞、肿瘤相关巨噬细胞、基质成分和免疫浸润之间错综复杂的细胞串扰，共同影响着肿瘤的生物学特性和治疗反应，这加剧了这种复杂性。虽然现有的肿瘤成像研究主要集中在ICG与肿瘤细胞的物理化学相互作用上，但来自非肿瘤学领域的新证据暗示了ICG对其他特定细胞群的亲和力。例如，动脉粥样硬化的研究表明，ICG选择性地靶向斑块内富含脂质的巨噬细胞。这种观察到的致病靶向性促使人们深入探究平行的生物学相互作用是否介导肺癌中ICG的摄取。然而，目前的研究尚未阐明ICG在肺癌组织中的空间分布模式，也未阐明其细胞靶点。这一知识缺口阻碍了ICG引导手术的优化，不同患者的肿瘤与背景比例存在差异证明了这一点。因此，其在肺癌术中荧光成像中的作用机制在很大程度上仍不清楚。例如，ICG在肺癌组织中的具体分布特征、其与肿瘤微环境中不同细胞类型的相互作用以及其在手术中的实时成像性能都需要进一步深入研究。此外，ICG在不同类型肿瘤中的疗效可能存在差异，针对特定肿瘤类型的个性化应用策略也值得进一步探索。

在此，该研究通过临床和临床前研究系统地探究了肺癌中ICG的荧光成像机制。多模态分析揭示了巨噬细胞是人类肺癌组织中主要的ICG储存器，其ICG摄取量是肿瘤细胞的七倍。此外，使用患者来源的异种移植（PDX）模型进行的实验证实了巨噬细胞耗竭与ICG蓄积减少之间的因果关系，表明巨噬细胞含量可能是决定成像对比度的重要因素。该研究还扩展到评估巨噬细胞和ICG摄取在不同病理类型的临床肺癌中的分布。这些临床观察进一步表明，与毛玻璃样结节相比，巨噬细胞浸润较多的实性结节具有更佳的ICG可视化效果。此外，研究发现肿瘤与正常细胞比例 (TNR) 与 18F-FDG-PET/CT 扫描的最大标准化摄取值(SUVmax) 之间存在显著关联，提示 ICG 显像在术前具有预测成功率的潜力，而这很大程度上依赖于巨噬细胞的贡献。这些发现加深了人们对 ICG 与肺癌微环境相互作用的理解，尤其突出了巨噬细胞作为预测 ICG 显像结果的新型生物标志物的作用。该研究不仅为 ICG 的显像机制提供了新的视角，也为临床医生筛选最有可能从 ICG 引导手术中获益的患者提供了一种实用工具，从而提高肺癌治疗的精准度和个性化。

图1 肺癌样本的近红外成像与病理组织分析（图源自Advanced Science）

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202504498