Nat Commun：山东大学张玉霖等团队研究发现线粒体不灵活性引发术后胶质母细胞瘤的肿瘤免疫原性

多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种致命的恶性肿瘤，其特征是术后复发，最终导致免疫细胞浸润受限，而细胞和分子的异质性是其免疫原性不足的原因之一。

2025年7月28日，山东大学张玉霖、西北农林大学张艳荣和山东大学倪石磊共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Mitochondrial inflexibility ignites tumor immunogenicity in postoperative glioblastoma”的研究论文。该研究报道了一种增强肿瘤免疫力的策略，该策略通过原位调控线粒体电子传递链 (ETC) 来激活内源性 cGAS-STING 信号通路，从而增强 GBM 的免疫反应。

在白光照射下，合成的蝴蝶状光敏剂 B-TTPy 会通过产生过量的活性氧来破坏线粒体 ETC。同时，抑制检查点激酶 1 会增强 ETC 功能障碍，从而增强 B-TTPy 对肿瘤细胞的细胞毒性。该研究结果表明，自主研发的胶质母细胞瘤线粒体电子改变纳米颗粒 (MEANING) 能够有效激活先天性和适应性免疫反应，其方式是募集抗原呈递细胞和细胞毒性 T 细胞至手术切缘。此外，采用可生物降解的水凝胶药物治疗术腔，结合 MEANING 可以重塑免疫抑制的肿瘤微环境，并清除残留的胶质母细胞瘤 (GBM) 细胞。总之，本研究结果建立了一种针对 GBM 的局部免疫激活方法，从而预防术后肿瘤复发，并表明 ETC 阻断是一种有望用于低免疫原性肿瘤的治疗策略。

多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是一种高度侵袭性的脑肿瘤，传统治疗方法为手术切除后联合放化疗。然而，低免疫原性和免疫环境抑制导致残留肿瘤卫星持续存在，从而导致术后复发频繁且手术干预获益有限。GBM 复发的一个关键驱动因素是干细胞样 GBM 细胞，它们在肿瘤生长和 GBM 患者不良预后中起着至关重要的作用。肿瘤微环境 (TME) 的免疫抑制特性导致 T 细胞（尤其是 CD T 细胞）缺乏，从而无法针对残留的 GBM 细胞产生适应性免疫反应。线粒体作为细胞代谢的枢纽，对维持 GBM 细胞的干细胞性和增殖至关重要，因此可能成为治疗靶向的有希望的目标。

靶向线粒体电子传递链 (ETC)，尤其是线粒体复合物，是一种有望破坏代谢平衡并增强针对胶质母细胞瘤 (GBM) 的免疫反应的策略，而肿瘤细胞中的线粒体功能障碍也会影响免疫微环境。通过破坏 ETC，T 细胞和抗原呈递细胞 (APC) 等免疫细胞可以被重新激活。线粒体功能受损的 GBM 细胞通常更容易受到免疫介导的破坏，而抑制 ETC 可以增强肿瘤抗原的呈递，使癌细胞更容易被免疫系统发现。

为了探索一种多层面利用线粒体破坏的免疫刺激潜力的方法，本研究合成了一种靶向线粒体的药物B-TTPy。B-TTPy通过静电吸附靶向线粒体膜，并在白光照射下扩增线粒体活性氧（ROS）的产生，从而破坏线粒体。胶质母细胞瘤（GBM）细胞进化出了多种清除ROS的途径，从而维持细胞内氧化还原稳态并维护细胞的完整性和功能性。检查点激酶1（CHEK1）是GBM细胞周期中的一个检查点基因，CHEK1的缺失被发现与GBM线粒体功能障碍和线粒体内ROS失衡有关。干扰 CHEK1 可协同增强 B-TTPy 对 ETC 的干扰，并增强其对肿瘤细胞的细胞毒性，这也可能激活先天免疫通路，特别是通过 cGAS-STING 信号轴。此外，工程化的细胞膜能够协同干扰攻击肿瘤细胞，从而促进胶质母细胞瘤 (GBM) 环境中的免疫监视和应答。

免疫激活的胶质母细胞瘤线粒体电子改变纳米粒子（MEANING）旨在实现联合干预。负载B-TTPy和si-CHEK1的纳米粒子通过可生物降解的水凝胶递送至胶质母细胞瘤（GBM）患者术后腔内，形成局部治疗平台。该创新系统不仅实现了靶向药物递送，还能持续释放治疗药物，确保药物的长期作用和对残留肿瘤的疗效。此外，MEANING与白光的结合增强了治疗的空间和时间精准度，从而能够精准清除GBM残留肿瘤。这进一步促进了抗原呈递细胞（APC）和细胞毒性T细胞向手术切缘的募集。这种协同免疫激活可以促进强大的抗肿瘤免疫反应，并减轻术后复发。

在本研究中，研究结果强调了破坏ETC以干扰线粒体功能的可行性，并证明激活cGAS-STING通路是增强实体肿瘤（尤其是低突变负荷的胶质母细胞瘤）免疫原性的有效方法。此外，通过将代谢靶向与免疫调节相结合，这种方法有望有效治疗其他代谢参与度较高的恶性肿瘤。此外，通过采用原位水凝胶设计，实现了局部治疗，从而有可能消除不良副作用，这值得在临床试验中进行进一步评估。

图1 线粒体靶向B-TTPy的合成与表征（图源自Nature Communications）

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-62244-5