Acta Haematol：IgM 抗体介导的获得性血管性血友病综合征的独特机制和重组血管性血友病因子在一名患者中的成功治疗

获得性血管性血友病综合征 (AVWS) 是一种罕见的凝血障碍，可能与 IgM 副蛋白血症有关。最近，重组血管性血友病因子 (rVWF) 已可用于治疗遗传性血管性血友病患者的出血，但 AVWS 患者的经验有限。此处报告了 2 名患有潜在 IgM 副蛋白血症的 AVWS 患者，这些患者具有不同的潜在病理机制。

患者 1 为 80 岁男性，出现反复严重经尿道出血，血红蛋白水平为 6.4 g/dL。没有报告他自己或家族史中的先前出血。提交时的实验室检查显示 VWF 抗原和 VWF 活性降低，VWF 活性/抗原的病理比率为 0.2（正常下限≥0.7）。血小板光透射聚集度测定法（LTA，Born 方法，APACT 4S Plus，Fa Greiner）在瑞斯托菌素刺激下没有反应。免疫固定显示存在 IgM κ 单克隆丙种球蛋白病，而总 IgM 水平正常。VWF 的多聚体分析显示大部分高分子量多聚体 (HMWM) 以及一些中等分子量多聚体的损失。ELISA 分析证明存在 VWF 特异性 IgM 抗体，而混合研究未显示 VWF 活性有任何损害。由于出血风险升高，未进行骨髓活检。

表1：就诊时的患者特征和实验室结果

图。1。

治疗开始时同时使用氨甲环酸（每 8 小时静脉注射 500mg）、静脉注射免疫球蛋白（1g/kg 体重/天，2 天）和替代 pdVWF/因子 VIII (FVIII) 产品。首次施用 2500IU pdVWF/FVIII（40 IU/kg/天）导致 VWF 活性从 6% 增加到 52%（1 小时后），但 4 小时后 VWF 活性下降至 26%，24 小时后降至16%。尽管将 pdVWF 的剂量增加到 160 IU/kg/天，但经尿道出血并未解决。研究人员决定使用 rVWF (vonicog alfa, Takeda GmbH) 治疗患者，该患者特别富含超大 VWF 多聚体和 HMWM 。他们观察到在第一次输注 vonicag alfa (42 IU/kg) 后 2 小时后恢复率从 32% 提高到 75%。第二次输注vonicag alfa（42 IU/kg）后12小时，VWF活性仍为59%。经尿道出血停止并且没有复发。

后立即开始使用泼尼松龙和利妥昔单抗进行免疫抑制治疗，但 VWF 活性没有改善，出血仍然没有消退。尽管用 vonicog alfa 治疗后出血最终停止，研究人员还是决定在第 1、4、8 和 11 天用硼替佐米（1.3 mg/m ²体表面积）治疗患者，在第 1、2 天用 20 mg 地塞米松治疗该患者， 4, 5, 8, 9, 11, 12 因为持续减少的 VWF 活动。此前曾报道硼替佐米可诱导 AVWS 患者与 IgG 副蛋白血症相关的长期缓解。仅一个周期的治疗后，VWF 活性增加到 200%，免疫固定不再显示任何单克隆丙种球蛋白病的迹象。又进行了两个巩固周期的硼替佐米/地塞米松治疗，患者在首次出血后保持了 1 年的长期缓解。

患者 2是一名 71 岁的男性，在切除结肠息肉后出现鼻出血和严重的肠道出血，需要输注红细胞浓缩液。在患者既往或家族史中没有出血报告，实验室测试显示 VWF 抗原和 VWF 活性降低。FVIII 活性有所降低。血小板 LTA 对所有激动剂（二磷酸腺苷 [ADP]、胶原蛋白、瑞斯托菌素、花生四烯酸）的反应略有降低。免疫固定显示 IgM λ 单克隆丙种球蛋白病，总 IgM 水平升高。VWF 的多聚体分析显示出严重扭曲的条带结构和破坏的琼脂糖凝胶（图 1）。首先，患者不同意任何治疗或进一步的诊断检查。两个月后，患者摔倒在地，出现大血肿。住院时，实验室诊断显示 VWF 抗原为 17%，VWF 活性为 24%，FVIII 活性为 38%。总 IgM 进一步增加到 >6,000 mg/dL。外周血流式细胞仪显示单克隆B细胞，诊断为单克隆B细胞淋巴细胞增多症。开始使用苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗。治疗4个周期后，IgM和VWF活性达到正常值。没有再次出现出血

在此次报道的案例中，vonicog alfa 在患者输注后恢复率良好。但在用 rVWF 替代时，VWF 活性逐渐降低，类似于使用血浆产品。然而，没有再次出现出血。可以推测，即使 HMWM 和超大 VWF 多聚体的短暂存在也可能阻止了进一步的出血，特别是因为无论如何它们在生理情况下分泌到血液中后被 ADAMTS13 迅速切割。需要进一步的研究来调查这个假设。

研究团队认为，应用 rVWF 与 VWF 特异性 IgM 抗体 使VWF 活性充分增加并止血是安全的。如先前报道的，rVWF 在具有抑制性抗体的患者中仅表现出次优反应。目前尚不清楚 rVWF 是否会对单克隆 IgM 抗体与 VWF 形成复合物的患者起作用。总之，rVWF 可被视为 AVWS 患者出血和针对 VWF 的特异性抗体的一种治疗选择。但是应仔细监控在此设置中的使用并报告经验。

原始出处：

Höpting M, Budde U, Tiede A, Grube M, Hahn J, Herr W, Heimerl S, Hart C. Distinct Mechanisms of IgM-Antibody-Mediated Acquired von Willebrand Syndrome and Successful Treatment with Recombinant von Willebrand Factor in One Patient. Acta Haematol. 2022 Jan 27. doi: 10.1159/000522236. Epub ahead of print. PMID: 35086107.