NEJM：局部应用基因治疗营养不良性大疱性表皮松解症

营养不良性大疱性表皮松解症，也称大疱性表皮松解症（DEB）是一种罕见的严重疾病，影响皮肤和粘膜组织。该病是由COL7A1基因中的一个或多个突变引起，该基因负责产生VII型胶原蛋白（COL7），形成将真皮（皮肤内层）与表皮（皮肤外层）结合的锚定纤维。DEB患者缺乏功能性锚定纤维，导致极度脆弱的皮肤因轻微摩擦或创伤而起泡和撕裂。DEB患者遭受开放性创伤，会导致皮肤感染，纤维化可导致手指和脚趾融合，并最终增加发展为侵袭性鳞状细胞癌的风险，严重时可能致命。详细见：遗传性大疱性表皮松解症（蝴蝶宝贝）：症状与体征、病因、流行病学、诊断与治疗

Beremagene geperpavec是一种基于单纯疱疹病毒1(HSV1)的基因疗法，由Krystal Biotech开发用于治疗显性和隐性形式的营养不良型DEB。Beremagene geperpavec是一种非侵入性、局部应用、可重复给药的基因疗法，采用凝胶剂型设计，由皮肤科医生或初级护理医师直接应用于患者皮肤DEB伤口处，促进伤口愈合。Beremagene geperpavec旨在将COL7A1基因的2个拷贝递送至DEB伤口的皮肤细胞中，制造出功能性COL7蛋白，从而在分子水平上治疗DEB，解决根本性的致病机制。在2020年准备开始的III期临床试验，见：基因疗法beremagene geperpavec治疗营养不良性大疱性表皮松解症：即将开展III期临床

该公司宣布根据第三阶段GEM-3试验和第二阶段GEM-1/2试验的数据，于2022年6月向美国FDA提交了Beremagene Geperpavec的BLA。该疗法此前还获得了FDA的快速通道、孤儿药和罕见儿科疾病指定，以及再生医学高级治疗指定。GEM-1/2试验结果表明，Beremagene Geperpavec耐受性良好，在15 d和97 d后COL7A1表达正常，无病毒脱落；与安慰剂相比，基因摄取后伤口面积和伤口愈合有显著改善。关键的GEM-3试验在6个月时达到了伤口完全愈合的主要终点（67%的伤口接受治疗，22%的伤口接受安慰剂），在3个月时达到了伤口完全愈合的次要终点（71%的伤口接受治疗，20%的伤口接受安慰剂）。结果发表在最新一期《新英格兰杂志》上，同期还配发一篇评论，以及视频，阐述皮肤局部给基因治疗的前景。

然而，缺乏关于伤口大小的信息引发了一个问题，即这些数据是否可以外推到现实世界的环境中。美国FDA授予Beremagene Geperpavec优先审查指定，PDUFA截止日期为2023年2月17日。

研究者进行了一项 3 期、双盲、患者内随机、安慰剂对照试验（(GEM-3)，涉及 6 个月或以上的经基因证实的营养不良性大疱性表皮松解症患者。 对于每个患者，选择一对主要伤口，伤口根据大小、区域和外观进行匹配。 每对伤口以 1:1 的比例随机分配，接受每周一次的 B-VEC 或安慰剂治疗，持续 26 周。 主要终点是在 6 个月时与未治疗的伤口相比，治疗的伤口完全愈合。 次要终点包括 3 个月时伤口完全愈合，以及伤口敷料更换期间疼痛严重程度从基线到第 22、24 和 26 周的变化，使用视觉模拟量表（评分范围从 0 到 10， 分数越高表示疼痛越严重）。

结果发现，31 名患者的主要伤口对暴露于 B-VEC 和安慰剂。 在 6 个月时，67% 的暴露于 B-VEC 的伤口完全愈合，而暴露于安慰剂的伤口为 22%（差异，46 个百分点；95% 置信区间 [CI]，24 至 68；P= 0.002）。 71% 的暴露于 B-VEC 的伤口在 3 个月时完全愈合，而暴露于安慰剂的伤口为 20%（差异，51 个百分点；95% CI，29 至 73；P<0.001）。 从基线到第 22 周，更换伤口敷料期间疼痛严重程度的平均变化在 B-VEC 组为 -0.88，在安慰剂组为 -0.71（调整后的最小二乘均值差，-0.61；95% CI，-1.10 至 -0.13）； 在第 24 周和第 26 周观察到相似的平均变化。B-VEC 和安慰剂的不良事件包括瘙痒和发冷。

结果表明，与安慰剂相比，局部给予 B-VEC 基因治疗更有可能让营养不良性大疱性表皮松解症患者的伤口在 3 个月和 6 个月时完全愈合。 在接受 B-VEC 治疗的患者中观察到瘙痒和轻度全身副作用。 当然，还需要更长时间和更大规模的试验来确定 B-VEC 对这种疾病的持久性和副作用。 

原始出处：

Trial of Beremagene Geperpavec (B-VEC) for Dystrophic Epidermolysis Bullosa。N Engl J Med 2022; 387:2211-2219　DOI: 10.1056/NEJMoa2206663

Editorial The Coming of Age of Topical Gene Therapy for Dystrophic Epidermolysis Bullosa

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