学术前沿｜Gut：靶向A20可改善自身免疫性肝炎

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自身免疫性肝炎（AIH）是一种以肝细胞死亡和慢性炎症为特征的进行性肝病，目前除泛免疫抑制外，治疗选择有限。既往研究已发现A20（一种泛素编辑酶）的有害变异与AIH相关，但其在AIH发病中的具体作用与机制尚不明确。

2025年华中科技大学同济医学院附属同济医院在Gut发表研究，首次揭示肝细胞A20通过抑制铁死亡保护AIH，阐明A20-KEAP1-NRF2轴新机制。研究通过临床样本、肝细胞特异性A20敲除/过表达小鼠模型、蛋白质组学、免疫共沉淀及定点突变等技术，系统解析了A20的作用与机制。结果显示，AIH中A20表达下调且与炎症指标负相关；A20缺失加重肝损伤、纤维化及铁死亡，过表达则相反。机制上，A20经C端锌指结构介导KEAP1 K108位K48泛素化降解，激活NRF2抗氧化通路，抑制铁死亡；K108R突变可逆转此效应。AdipoRon诱导A20可减轻肝损伤及铁死亡。临床样本证实A20与NRF2、GPX4正相关，与KEAP1负相关。

本研究的核心贡献主要体现在三个方面。第一，首次阐明了肝细胞A20在AIH中的保护作用，将A20从传统的炎症负调控因子拓展至铁死亡调控领域，揭示了"泛素化修饰-抗氧化通路-铁死亡"这一新的肝损伤调控轴。第二，精确鉴定了KEAP1蛋白K108位点为A20介导泛素化降解的关键位点，为靶向干预提供了明确的分子靶点。第三，提供了AdipoRon作为A20诱导剂在AIH中"老药新用"的概念验证，为AIH治疗提供了一种具有临床转化潜力的新策略。

该研究仍处于临床前探索阶段，尚存若干局限。首先，研究主要聚焦于肝细胞中A20的作用，而AIH发病中适应性免疫应答亦至关重要，A20在肝脏免疫细胞中的功能尚待深入探究。其次，既往证据提示A20基因有害变异在AIH患者中更为常见，但本研究未进一步分析有害等位基因频率及其对AIH易感性的贡献。第三，A20表达仅在治疗前活检中评估，未能反映治疗过程中的动态变化，其作为预后生物标志物的潜力尚需验证。第四，治疗干预在AIH模型早期阶段启动，可能无法完全反映临床实际场景，后期干预实验将有助于增强临床相关性。第五，AdipoRon虽可诱导A20表达且未见明显脱靶毒性，但其安全性和耐受性仍需更多研究确认。综合来看，本研究最重要的意义在于揭示了A20-KEAP1-NRF2轴在AIH肝细胞铁死亡中的核心调控作用，为AIH治疗从泛免疫抑制走向靶向分子干预提供了明确的理论基础与潜在药物候选。后续仍需在A20基因变异人群、不同AIH模型及临床队列中进一步验证该通路的因果关系，并通过严格临床试验评估A20靶向策略在AIH患者中的安全性、有效性和最佳干预时机。

摘译自 Chen Y, Li WN, Wang SH, et al . A20-mediated KEAP1 ubiquitination orchestrates hepatocyte ferroptosis to ameliorate autoimmune hepatitis[J]. Gut, 2026 . DOI: 10.1136/gutjnl-2025-336363.[Epub ahead of print]