JNNP:额颞叶痴呆患者颞叶萎缩的独特模式和TARDBP中的I383V变异

2021-01-24 MedSci原创 MedSci原创

额颞叶痴呆(FTD)和肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种密切相关的疾病,通过TAR-DNA结合蛋白-43(TDP-43)在病理学和遗传学上相互联系。编码TDP-43的TARDBP中的致病性变体在FTD中的

额颞叶痴呆(FTD)和肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种密切相关的疾病,通过TAR-DNA结合蛋白-43(TDP-43)在病理学和遗传学上相互联系。编码TDP-43的TARDBP中的致病性变体在FTD中的出现频率低于ALS,临床病理学研究也很少。之前在荷兰FTD患者队列中观察到TARDBP中I383V变体的高发生率。本文为这种变体的致病性提供了进一步的证据,并提出了其临床病理特征。

从荷兰的三个大学医学中心(阿姆斯特丹、鹿特丹和乌得勒支)通过全外显子组或全基因组测序在临床或研究环境中确定了TARDBP中所有具有I383V变体(NM_.3:c.1147A>G,p.Ile383Val)的FTD(n=13)和ALS患者(n=4)。在所有患者中排除了与ALS、FTD或其他形式痴呆相关的20个其他基因的并发致病性变体。所有FTD患者均可进行脑成像(CT或MRI)。对具有足够质量(n=5)的T1加权MRI图像的患者进行跨叶脑区体积损失的定量评估,并与性别匹配/年龄匹配的参考人群进行比较。此外,本文还进行了广泛的家谱研究,以调查指数患者之间可能的相关性。荷兰脑库对2例FTD患者进行了脑解剖和常规免疫组化检查。 

I383V变异株的变异临床表型和外显率降低。13例TARDBP中有I383V变异的FTD患者均表现为行为改变和语义缺陷。原发性进行性失语(svPPA)语义变异的诊断是一个有趣的问题,因为它通常被认为是一种散发性疾病。一名患者(4M)表现出额外的运动症状,但不符合ALS标准。在4例有I383V变异的ALS患者中,3例进展相对缓慢,病程最长为9年。ALS患者均未出现认知或行为症状。6例FTD患者和1例ALS患者有亲属关系。此外,两名FTD患者和两名ALS患者可能通过一个遥远的共同祖先与家族1相连。I383V变异体的可变表型以家族1为例,其中不同的家族成员受svPPA、FTD行为变异体、不明痴呆、ALS或进行性脊髓肌萎缩症的影响,发病年龄(44-69岁)和病程(7-23岁)范围广泛。估计年龄相关外显率需要更大规模的前瞻性研究。通过家谱研究发现三个家族有共同的祖先。这些家族包括8例FTD患者和3例ALS患者,证实TARDBP中存在I383V变异(编号a-K;全色)。半彩色符号表示未经基因检测的临床诊断患者。红色:临床诊断为FTD或PPA。黑色:ALS或PSMA的临床诊断。灰色:受其他形式痴呆或精神疾病影响的指数患者的亲属。符号内的数字表示额外的家庭成员,无需进一步的临床信息。符号下方的数字表示死亡年龄或当前年龄。临床诊断:bvFTD,额颞叶痴呆的行为变异;svPPA,原发性进行性失语的语义变异;ALS,肌萎缩侧索硬化症;PSMA,进行性脊髓肌萎缩症;UD,未指明的痴呆症;精神病,精神障碍。

Figure 1

一个值得注意的观察结果是,尽管存在潜在的致病性TARDBP变体,但两名FTD患者(患者1F和先前报道的患者4M1)的皮层区域缺乏TDP-43反应性。在额叶皮质、齿状回和尾状核中仅发现几种不同形态的TDP-43细胞质内含物。罕见的颞叶病理学的一个可能的解释可能是严重的神经退行性变,特别是考虑到患者1F(23年)的病程较长。有趣的是,我们还在海马中检测到tau阳性内含物,在壳核和尾状核中检测到成簇的星形胶质细胞。一项关于I383V携带者的单一其他神经病理学研究报告了类似的少量TDP-43包涵体,以及α-突触核蛋白沉积和τ蛋白病的存在,包括杏仁核中的簇状星形胶质细胞。看来,由TARDBP变异引起的FTD的神经病理学改变并不容易分类。检测到的共病是否是偶然发生的,还需要在其他具有TDP-43变异的病例中确定。

研究结果表明了I383V变异的致病作用,这是以前由于SIFT和PolyPhen更保守的氨基酸替代和良性的电子预测而引起的争论。目前的家系,尤其是家系1,清楚地显示了变异与疾病的分离,尽管外显率似乎不完整。除了这里描述的患者外,I383V变异在16例FTD和8例ALS患者中也有报道,在ALS队列中的频率为0%到0.9%,在临床FTD队列中的频率为0%到2.5%,而在不同人群的健康对照组中,这种变异一直不存在。这些数据还支持其致病性。研究为I383V变异体的致病性提供了充分的证据,并有助于描述TARDBP相关FTD的特征。证明了I383V变异体的大表型变异性和不完全外显率。所有FTD患者明显的双颞部容积减少应促使临床医生对TARDBP进行基因检测。

Mol MONijmeijer SWvan Rooij JGJ, et al Distinctive pattern of temporal atrophy in patients with frontotemporal dementia and the I383V variant in TARDBP

 

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