梅奥Morie Gertz教授：复发难治性AL型淀粉样变性的治疗

深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

系统性轻链（AL）型淀粉样变性的一线治疗随着达雷妥尤单抗联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（D-VCD）方案的获批而发生了显著变化，该方案显著提高了血液学和器官缓解率。尽管取得了这些进展，许多患者最终仍会复发，并且目前尚无明确的标准挽救方案或最佳治疗时机。

《Blood Advances》近日发表综述，梅奥诊所Morie Gertz教授等探讨了挽救方案的最佳启动时机以及达雷妥尤单抗治疗失败后可用的治疗选择，包括新一代蛋白酶体抑制剂或免疫调节剂、自体干细胞移植、BCL-2抑制剂，以及新兴的免疫治疗药物，如嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和双特异性抗体。

引言

系统性免疫球蛋白轻链（AL）型淀粉样变性通常与浆细胞克隆相关，较少与淋巴浆细胞淋巴瘤或边缘区淋巴瘤克隆相关，这会导致错误折叠的轻链淀粉样纤维沉积在多种器官和组织中，最常见的是心脏和肾脏。目前的治疗策略侧重于通过靶向浆细胞来快速、深度地抑制淀粉样蛋白生成性游离轻链的产生。

数十年来，浆细胞导向疗法一直是 AL 型淀粉样变性的治疗基石，而标准一线治疗方案直到最近才得以确立。III期 ANDROMEDA 研究表明，在新诊断的 AL 型淀粉样变性患者中，与 VCD 方案相比，在硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松（VCD）基础上加用达雷妥尤单抗（D-VCD）与更高的血液学完全缓解率（53%）以及更高的免于主要器官恶化、血液学进展或死亡生存率相关（HR 0.58；95% CI，0.36-0.93；p = 0.02）。5年分析后的生存结果显示，与单独使用 VCD 相比，在 VCD 基础上加用达雷妥尤单抗将死亡相对风险降低了38%，尽管超过70%的 VCD 组患者发生了交叉。这些数据使 D-VCD 成为 AL 型淀粉样变性的一线标准治疗方案。

四分之一的患者在接受 D-VCD 诱导后无法达到深度缓解（≥非常好的部分缓解[VGPR]），其他患者最终会出现疾病进展。随着达雷妥尤单抗被纳入一线方案，指导复发或难治性 AL 型淀粉样变性最佳治疗的数据仍然有限，且尚未建立普遍接受的治疗标准，这反映了前瞻性随机试验的匮乏。多种新型治疗选择已显示出疗效，包括新一代蛋白酶体抑制剂（PIs）和免疫调节剂（IMiDs）。维奈克拉在 t(11;14) 患者中显示出特别高的疗效。免疫效应细胞为基础的策略，如双特异性T细胞衔接器（BiTEs）和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，在骨髓瘤取得成功后正在研究中。对于既往有持久缓解且治疗耐受良好的患者，可考虑使用含硼替佐米或达雷妥尤单抗的方案进行再治疗。在精心挑选的患者中，大剂量美法仑联合自体干细胞移植（ASCT）仍是一种可行的挽救选择。

这篇综述总结了缓解和进展标准、挽救方案的最佳启动时机以及复发/难治性 AL 型淀粉样变性的现有治疗策略。

疗效评估与进展判断

在治疗期间和治疗后，对血液学和器官缓解的评估至关重要，当初始反应不足时，应考虑早期干预。国际淀粉样变性研讨会制定的血液学缓解标准（表1）主要依赖于受累与非受累血清游离轻链差值（dFLC）的变化，通常在约3个月时进行评估（aCR、VGPR、PR、NR）。早期血液学缓解与生存率密切相关。

低 dFLC（< 50 mg/L）是总生存和肾脏生存改善的独立预测因素，对于基线 dFLC 为 20-50 mg/L 的患者，达到低 dFLC 部分缓解（治疗后 dFLC 减少 < 10 mg/L）可带来更优的总生存和肾脏生存。因此，基线 dFLC > 20 mg/L 的患者应继续进行血液学缓解评估，尽管此前在临床试验中这些患者被认为无法评估。

器官缓解反映了淀粉样蛋白生成性轻链被抑制至低于导致器官功能障碍的水平。这些标准总结于表2，应特别强调NT-ProBNP（或 BNP）水平。降低 > 30% 且 ≥ 300 ng/L（或对于 BNP 为 ≥ 50 ng/L）与改善生存相关。NT-proBNP 越来越多地被用作关键试验的替代终点，但该指标缺乏特异性，受心脏或肾脏疾病、房颤、药物、交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活的影响，需要结合具体情况解释。器官反应深度分级系统与改善的生存相关。重要的是，器官反应通常比血液学反应出现得晚，这意味着早期血液学反应评估对于指导治疗决策和确定是否需要挽救治疗至关重要。值得注意的是，血液学完全缓解但缺乏器官反应并不一定就需要启动挽救治疗。

微小残留病（MRD）评估正成为一种重要的预后工具，尤其是在达到 VGPR 或更深缓解的患者中。使用二代流式细胞术（NGF）的研究表明，MRD 阴性状态与更高的肾脏和心脏缓解率相关。最近的一项荟萃分析支持这些发现，显示 MRD阴性患者获得更好的器官反应和更长的无进展生存期（PFS），但对总生存期（OS）的影响仍不清楚。此外，使用基于质谱法的游离轻链检测进行 MRD 评估与心脏反应增加和 OS 改善相关。

国际淀粉样蛋白学会制定的血液学和器官进展标准（表1和表2）基于共识，尚未经过正式验证，且很少用于临床试验；因此临床试验中常报告至下次治疗的时间。当前定义的心脏和肾脏进展与更差的生存和更高的透析风险相关，强调了在明显器官进展前进行干预的必要性。

挽救方案的启动时机

对于反应欠佳的患者，确定改变治疗的最佳时机仍然是一个挑战。目前的共识表明，在治疗早期（理想情况下在第一个月内）达到至少 VGPR 对于最大化器官改善的可能性很重要，尤其是在伴有晚期心脏受累（IIb期，NT-proBNP > 8500 ng/L 或 BNP > 700 ng/L）的患者中。对于在两个月内未显示任何血液学反应，或在四个月内未达到 VGPR 的患者，应视为治疗难治，并考虑替代或挽救治疗。

在达到 VGPR 的患者中，在某些特定情况下，可能适合进行额外治疗以加深反应至 CR，特别是在没有器官反应或出现器官进展时；而当器官反应正在改善或存在毒性担忧时，观察则是合理的。对于血液学 CR 但存在持续或进展性器官功能障碍的患者的管理尤其具有挑战性，可能反映出不可逆的器官损伤，或尽管达到常规 CR 但仍持续存在低水平的淀粉样蛋白生成性轻链产生。在这种情况下，MRD 评估可识别出残留的克隆性疾病，并为考虑替代治疗以实现 MRD 阴性提供依据，但这些策略基于专家意见，缺乏前瞻性验证。

在克隆复发时何时重新开始治疗仍存在争议。一种方法支持早期干预以防止器官进展；另一种方法则警告不要在无器官恶化的体弱患者中过早治疗；目前尚无前瞻性数据能明确回答这个问题。波士顿大学研究小组报告了82名移植后完全缓解者在检测到可复发性克隆性疾病后的结局。只有16%的患者在复发时没有伴随器官进展，在中位随访6.53年内，这些患者不需要治疗，表明在特定情况下延迟治疗可能是安全的。由于FLC测量的局限性，无法准确定量克隆复发的程度。Palladini 等人在一个包含259名患者的更大规模非移植队列中显示，高受累/非受累 FLC 比值预示着更早需要二线治疗，并提出了“高危dFLC 进展”的概念，定义为 dFLC ≥ 20 mg/L，该水平 > 基线值的20%，且较最佳缓解时达到的值增加 > 50%。在85%的病例中，“高危dFLC 进展”在心脏进展前中位出现6个月，并与二线治疗启动后显著缩短的生存期相关。然而，多变量分析不足以阐明高危dFLC 进展与基线特征（如反应程度）和基线心脏功能之间的相互作用。

虽然国际上的意见仍存在分歧，且尚无客观指南，但可以考虑对 Pallidini 定义的“高危dFLC 进展者”进行治疗，特别是对于有显著心脏或自主神经受累的患者，或当 dFLC 升至诊断水平的 ≥ 50% 时（尽管后者基于专家意见）。诊断时的基线器官受累以及持续存在或残留的器官功能障碍应指导挽救治疗的时机。治疗决策应个体化，考虑患者的体能状态、衰弱程度和终末器官损伤的范围。

挽救治疗方案

对于复发性 AL 型淀粉样变性，特别是在 D-VCD 方案治疗后，尚无标准治疗方案。鉴于 D-VCD 于2021年获得 FDA 批准，部分患者在复发时可能仍对达雷妥尤单抗和/或硼替佐米未经治疗，应考虑使用包含这些药物的方案。对于仍然敏感的患者，特别是共存骨髓瘤的患者，再治疗可能是合适的。

复发时的治疗选择应根据初始反应的深度和持续时间来指导，并且尽可能使用先前未暴露过的药物类别。最佳的挽救治疗选择应仔细整合患者、疾病和治疗相关因素（见图1）。例如，因心脏毒性在心脏淀粉样变性中避免使用卡非佐米，而在 t(11;14) 患者中则倾向于使用维奈克拉。在复发/难治性疾病中的一系列治疗选择以风险适应框架（图2）进行总结，这在很大程度上基于专家共识，因数据有限。

虽然本综述侧重于浆细胞导向治疗，但最佳支持治疗是基础，特别是在心脏和肾脏淀粉样变性中。应尽早采取控制体液超负荷、低血压和营养不良的早期干预措施。详细的支持治疗建议，请参阅国际淀粉样蛋白学会共识指南（Supportive care for systemic amyloidosis: International Society of Amyloidosis (ISA) expert panel guidelines.Amyloid Int J Exp Clin Investig Off J Int Soc Amyloidosis. 2025 June;32(2):93–116）。

蛋白酶体抑制剂（PIs）

硼替佐米

长期以来，硼替佐米无论是在一线还是复发/难治性 AL 型淀粉样变性治疗中都是基石，其高效性归因于克隆性浆细胞对蛋白酶体抑制的高度敏感性。在 D-VCD 方案中，硼替佐米的暴露限于6个周期；因此对于在较长治疗间隔后复发的硼替佐米敏感患者，使用含硼替佐米的方案进行再治疗可能是合适的。

尽管大多数证据支持其一线应用，但单药硼替佐米在复发或难治性疾病中也显示出活性。每周两次的给药方案可能诱导更快的反应，但会增加毒性，特别是神经病变。Venner 等人的一项研究显示，与在复发时使用相比，VCD 在一线使用时获得了显著更高的完全缓解率（65% vs 21.7%；p = 0.03）。

Bomsztyk 等人评估了在硼替佐米暴露患者中使用二线达雷妥尤单抗-硼替佐米-地塞米松（DVD）方案，报告 CR/VGPR 率为 70%，与一线 D-VCD 相当。当 DVD 用于一线反应不足而非复发时，中位无事件生存期更短（18个月 vs 34个月，p = 0.002）。尽管在反应不足的患者中疗效降低，仍有 50% 的患者达到 CR/VGPR，这可能反映了达雷妥尤单抗的额外获益。尽管关于 D-VCD 后硼替佐米再治疗的前瞻性数据有限，但对于既往达到持久缓解且无持续毒性的非难治性患者，特别是距离末次暴露至少 6-12 个月时，硼替佐米再挑战仍是合理选择（基于专家意见）。

伊沙佐米

伊沙佐米是一种口服的第二代 PI，与硼替佐米相比其神经毒性较低。在 III 期 TOURMALINE-AL1 试验中，将伊沙佐米-地塞米松与医生选择的方案（通常为来那度胺-地塞米松）在复发性 AL 型淀粉样变性中进行比较。该研究在中期分析预测未能达到改善血液学缓解的主要终点后提前终止；然而伊沙佐米-地塞米松延长了至器官恶化时间、PFS 和至后续治疗时间伊沙佐米与来那度胺和地塞米松（IRD）联合使用时也具有良好的耐受性，CR 和 VGPR 率分别为 25.6% 和 20.5%，中位 PFS 为 17 个月。总体而言，口服、每周一次的伊沙佐米似乎是复发/难治性 AL 型淀粉样变性的一种有效、方便且耐受性良好的选择，其神经病变轻微。

卡非佐米

关于卡非佐米在 AL 型淀粉样变性中的应用数据有限，仅有小型研究显示出疗效，但存在显著的安全性问题，主要见于有心脏受累的患者。在 Cohen 等人进行的一项纳入 28 例复发/难治性 Mayo 心脏分期 I 或 II 期患者的 I/II 期试验中，最大耐受剂量为 20/36 mg/m² 每周两次。虽然 63% 的血液学缓解率与其他复发/难治性疾病疗法相当，但 CR 率很低，仅为 11%。71% 的患者经历了 III/IV 级毒性，主要是心脏或肺部毒性，40% 的患者因 NT-proBNP 升高而达到心脏进展标准。同样，英国国家淀粉样变性中心的一项 I 期研究确定，每周一次 20/45 mg/m² 的剂量是安全的，血液学缓解率为 60%。鉴于潜在的严重心脏和肾脏不良事件，当前指南建议将卡非佐米保留用于不能耐受其他治疗的患者，并密切监测，且倾向于每周一次给药。在精心选择的几乎没有心脏受累的患者中，仍可考虑使用卡非佐米。

抗 CD38 单克隆抗体

达雷妥尤单抗

在一线获批之前，达雷妥尤单抗已在多项前瞻性和回顾性研究中显示出对复发/难治性 AL 型淀粉样变性患者的高血液学缓解率。在一项针对 40 例复发/难治性患者的 II 期试验中，达雷妥尤单抗单药治疗的总血液学缓解率为 55%（≥VGPR 47.5%），在心脏受累患者中器官缓解率为 25%，反应通常在一个周期内出现，无意外不良事件。Sanchorawala 等人报告了更高的总血液学缓解率，达到 86%，心脏和肾脏缓解率分别为 25% 和 31%，中位 PFS 为两年。回顾性分析证实了高血液学缓解率（64-93%），并伴有令人鼓舞的器官反应和生存率。

关于 D-VCD 失败后使用含达雷妥尤单抗方案的数据有限。Zanwar 等人对 28 名患者的研究显示，CR 率仅为 10%，中位无事件生存期（EFS）为 8.3 个月，但样本量较小。如果复发发生在较长的治疗间隔之后，再次使用达雷妥尤单抗可能是合适的。

单药达雷妥尤单抗似乎与联合方案效果相当，达雷妥尤单抗/地塞米松与达雷妥尤单抗/硼替佐米/地塞米松（DVD）在疗效或毒性方面无显著差异。评估与伊沙佐米（新诊断，NCT03283917）和维奈克拉（新诊断，NCT06629818）联合的试验正在进行中。评估与泊马度胺联合的 NCT04895917 试验因患者入组率低而提前终止。

尚无试验专门评估 D-VCD 后的达雷妥尤单抗维持治疗。ANDROMEDA 研究并非为此问题而设计，因为所有入组达雷妥尤单抗-VCD 组的患者都接受了单药达雷妥尤单抗维持治疗。尽管如此，波士顿大学研究小组报告，接受 >12 个周期达雷妥尤单抗单药治疗的患者具有显著更长的免于主要器官恶化-无进展生存期（MOD-PFS；30个月 vs 13个月；p = 0.0018）和 OS（未达到 vs 15个月；p > 0.0001），表明达雷妥尤单抗维持治疗可能有一定作用。然而，关于持续维持治疗的安全性和成本效益的数据尚不清楚。对于达到深度缓解的患者，有的临床医生可能会考虑在 12 个月后停用达雷妥尤单抗，特别是担心累积毒性、免疫抑制或衰弱的情况下。

艾沙妥昔单抗

在一项针对既往接受过治疗的 AL 型淀粉样变性患者使用艾沙妥昔单抗单药治疗的 II 期试验中，35 名患者的总血液学缓解率为 77.1%，包括 6% 的 CR 和 51% 的 VGPR。估计的 24 个月持续缓解率和 OS 分别为 81% 和 85%，肾脏和心脏反应分别为 50% 和 56%。不良事件发生率高（26%），通常导致停药。在另一项艾沙妥昔单抗、泊马度胺和地塞米松（IsapD）的 II 期研究中，38.5% 的患者在第 8 天达到 ≥ VGPR，总血液学缓解率为 85%；器官反应尚未报告。由于 ≥ 3 级中性粒细胞减少和感染，常需调整泊马度胺剂量。总体而言，IsapD 显示出有效且快速的反应。

免疫调节剂

在复发性 AL 型淀粉样变性患者中显示活性的免疫调节剂（IMiDs）包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺。证据主要来自 II 期研究和回顾性系列。由于显著的神经毒性，沙利度胺不再被视为治疗复发性 AL 型淀粉样变性的最佳药物。所有 IMiDs 都可能加重肾功能并增加 NT-ProBNP，从而混淆心脏反应评估。

来那度胺

来那度胺在 AL 型淀粉样变性中显示出不同的疗效，早期单药治疗的疗效有限。最初的研究采用每日 25 mg 的剂量联合地塞米松，取得了血液学反应，但伴随显著的血液学、肾脏和皮肤毒性。随后，每日 15 mg 的来那度胺剂量被确定为最大耐受剂量，与地塞米松联合使用时，血液学缓解率为 31-61%，但 CR 率并不常见。

联合方案进一步提高了克隆反应率。当与环磷酰胺和地塞米松联合时，报告的血液学缓解率约为 60%，但 CR 率仍然低得令人失望。有初步证据表明，在达到最大反应后，应以来那度胺维持的方式继续治疗，以改善器官反应。Dara-Rd 在一线和复发/难治性环境中均显示出疗效，但缺乏在既往达雷妥尤单抗暴露情况下的数据。

来那度胺在大多数 AL 患者中似乎不会诱发或加重神经病变，因此可考虑用于淀粉样神经病变患者。

泊马度胺

在复发/难治性 AL 型淀粉样变性中，这种第三代 IMiD 联合地塞米松可达到 44-68% 的血液学缓解率，但 CR 率较低。在一个欧洲队列（n = 153）中，ORR 为 44%，中位 PFS 为 18 个月，心脏和肾脏反应率分别为 11% 和 20%。大多数参与者接受每日 4 mg 的剂量，而部分患者因衰弱、合并症或血细胞减少而减量。该队列中只有 3 名患者既往接受过含达雷妥尤单抗的联合方案。尽管数据有限且无直接的头对头比较试验，但与来那度胺和沙利度胺相比，泊马度胺似乎具有最佳的反应和副作用特征。早期数据表明，将泊马度胺与抗 CD38 抗体（艾沙妥昔单抗或达雷妥尤单抗）联合使用可显著增强反应，正在进行中的试验（NCT04895917, NCT04270175）显示出令人鼓舞的初步结果。

维奈克拉

维奈克拉在伴有 t(11;14) 的多发性骨髓瘤中显示出疗效，尽管在未选择的骨髓瘤人群的前瞻性试验中结果为阴性。鉴于约 50% 的 AL 型淀粉样变性患者存在 t(11;14)，维奈克拉非常适合作为治疗药物。回顾性研究报告的血液学缓解率为 67-90%，器官反应令人鼓舞；且不出所料，在携带 t(11;14) 的患者中观察到了更高的血液学缓解率和器官反应率。在一个包含 43 名患者的大型多中心队列中，血液学缓解率和器官反应率分别为 68% 和 38%，中位 PFS 为 31 个月。同样，t(11;14) 患者具有更高的血液学和器官缓解率以及更长的 PFS。

维奈克拉为基础的疗法在达雷妥尤单抗难治性 t(11;14) AL 型淀粉样变性中显示出高疗效。Dima 等人实现了 97% 的总血液学 ORR，65% 的 CR，并且反应迅速（中位时间 2 个月）。Rieger 等人评估了一小群伴有晚期心脏受累（至少 Mayo III 期）的患者（n = 9），维奈克拉达到了 100% 的血液学缓解率，9 例患者中有 6 例出现心脏反应，5 例患者中有 3 例出现肾脏反应。6 名患者在中位 15 个月后因毒性或疾病进展停用维奈克拉。同样，BCL2 抑制剂疗法（维奈克拉或利沙托克拉）在 D-VCD 治疗后可达到 50% 的 CR 率，中位 EFS 为 34.9 个月，超过了基于达雷妥尤单抗的挽救方案的结局。

前瞻性数据证实了显著的聊下（ORR 76%，CR 41%），但也突出了显著的感染毒性，包括 5 级事件，导致 17% 的患者停止治疗。维奈克拉通常以每日 200-400 mg 的剂量有效，需注意药物相互作用和感染预防。

总体而言，维奈克拉代表了针对 t(11;14) AL 型淀粉样变性最有前景的靶向治疗方法之一，即使在达雷妥尤单抗治疗失败后也能产生深度和持久的反应；然而必须采取预防措施以降低感染风险。需要进行前瞻性试验来证实这些发现，并阐明该药物在晚期心脏病患者中的作用、剂量和联合策略。

干细胞移植

自体干细胞移植

尽管在新诊断的 AL 型淀粉样变性中，唯一一项比较高剂量美法仑联合自体干细胞移植（HDM/ASCT）与美法仑-地塞米松（MDex）的随机试验显示，治疗相关死亡率（TRM，24%）较高，且化疗组的总生存期更优（56.9 个月 vs 22.2 个月，p = 0.04），但对于精心挑选的患者，HDM/ASCT 仍然是一种有效的治疗选择。现代数据显示，通过改进患者筛选和加强支持治疗，TRM 有所改善。梅奥诊所报告了一项包含 672 名患者的回顾性研究，显示自 2012 年以来，血液学缓解率提高（84%），TRM 显著降低（2.4%），OS 改善（中位未达到）。波士顿大学研究小组也报告了类似的结果，早期死亡率显著降低。包含 1995 年至 2012 年间美国和加拿大 1536 名患者的 CIBMTR 登记组研究发现，高容量和低容量移植中心的 TRM 均随时间推移而降低，但低容量中心的第 100 天 TRM 仍然较高（7% vs 3%；p = 0.01）。心脏受累是预后不良的最强预测因素，而美法仑剂量 < 180 mg/m² 则对 PFS 产生负面影响。虽然各机构对 HDM/ASCT 的筛选标准可能有所不同，但常用的纳入和排除标准列于表 5。只有 20-30% 的新诊断患者符合 HDM/ASCT 的条件。当应用基于严格心脏生物标志物的筛选标准时，梅奥诊所研究组显示 TRM 降至 1.1%。

由于 D-VCD 的可用性，一线 HDM/ASCT 的使用有所下降。目前尚不确定 D-VCD 是否能完全取代自体移植，因为 ANDROMEDA 试验入组的是不适合移植的患者。然而， 对于反应欠佳、疾病复发以及 IgM 淀粉样变性或高骨髓浆细胞负荷（骨髓瘤表型）的患者，HDM/ASCT仍然是一种重要的挽救选择。帕维亚研究小组的一项回顾性队列研究显示，将 HDM-ASCT 保留作为 VCD 诱导后反应欠佳患者的挽救治疗是可行的。在治疗结束时达到部分器官反应或更好的患者，无论是否进行移植，其 5 年总生存率和反应持久性相似。Zanwar 等人报告，达雷妥尤单抗暴露后的 ASCT 在 8 名患者中有效，87% 的患者达到血液学缓解，其中 75% 达到 CR，中位 PFS 为 36.3 个月。Muchtar 等人评估了 26 例复发/难治性 AL 型淀粉样变性患者进行第二次 ASCT 的安全性和结局，中位间隔时间为 7.2 年，发现 87% 的患者达到 ≥ VGPR，中位 PFS 和 OS 分别为 39 个月和 88 个月。这些发现共同支持 HDM/ASCT 作为经过适当选择的患者复发/难治性环境中的有效且持久的治疗选择。进行 HDM/ASCT 的决定应平衡 TRM 风险、副作用和患者或照护者负担与新兴新型疗法相关的毒性特征和反应持久性。

即将问世的新疗法

BCMA导向疗法

玛贝兰妥单抗

玛贝兰妥单抗是一种靶向浆细胞表面 B 细胞成熟抗原（BCMA）的抗体药物偶联物，其在 AL 型淀粉样变性中的作用仍在研究中，已发表的数据有限。在一项包含 31 名患者（包括慢性肾病患者）的回顾性研究中，尽管患者接受了多种既往治疗，但血液学 ORR 为 71%（CR/VGPR 58%）；角膜病变发生率为 73%，导致 1 例患者停止治疗。欧洲骨髓瘤网络 2 期试验（EMN27）报告了 3 个月时的总血液学缓解率为 51%，VGPR 或更好为 31%，心脏反应为 11%，但眼部毒性很常见。这些结果表明，玛贝兰妥单抗在重度经治患者（包括晚期心脏病患者）中具有有意义的活性，但眼部毒性仍是主要限制因素。值得探索联合策略和延长给药间隔，以在保持疗效的同时提高耐受性。

T 细胞衔接器

CAR-T 细胞疗法和双特异性 T 细胞衔接器（BiTEs）在骨髓瘤中高度活跃，在 AL 型淀粉样变性中也显示出前景。考虑到 AL 型淀粉样变性心脏受累患者缺乏心脏储备，安全性成为一个重要问题，特别是关于细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。在一项针对抗 BCMA CART NXC201（前身为 HBI0101）的 Ia/b 期试验中，治疗了 16 名重度经治的 AL 患者，其中 88% 为三重难治，5 名患者有 Mayo III 期心脏受累。3 名患者发生了 3 级 CRS但可控；未报告 ICANS。75% 的患者达到血液学 CR，62% 的患者达到器官反应，但中位 OS 仅为 10.1 个月，这主要是由于尽管初始有反应，但发生心脏相关死亡。NXC-201 的 I/II 期剂量递增和扩展研究正在进行中，并显示出有前景的、安全的、快速和深度血液学反应诱导。

同样，商业化的 BCMA 导向 CAR-T 细胞疗法（idecabtagene vicleucel 和 ciltacabtagene autoleucel）在所有可评估患者（5/5）中均达到 VGPR/CR，安全性可接受（无 ≥ 3 级 CRS 或 ICANS）。BCMA CAR-T 细胞疗法能产生非常快速、深度且有意义的反应，但晚期心脏受累是死亡的主要原因，即使在达到快速反应的患者中也是如此。需要进行更大规模的前瞻性试验来完善患者筛选并证实这些早期有希望的结果。其他 BCMA和双靶点 BCMA/CD19 CAR-T 细胞疗法正在开发中并正在招募患者（NCT06983951；NCT07081646）。

关于靶向 BCMA 的双特异性抗体的数据正在出现。埃纳妥单抗在 9 名患者中实现了 100% 的总血液学缓解和 67% 的完全血液学缓解，在第一个治疗周期内快速（中位 9 天）且深度地抑制了轻链。特立妥单抗在早期报告中已显示出相当的疗效。在最大的回顾性队列（n = 17）中，88% 的患者达到 VGPR 或更好，29% 的患者达到器官反应，仅出现轻度 CRS（53%，均为 1 级），罕见因 ICANS 和感染而停药。Etentamig 是第二代双特异性抗体，具有二价 BCMA 结构域和降低的 CD3 亲和力，在 I/II 期剂量递增研究（NCT06158854）中显示出低 CRS 发生率且无 ICANS。靶向 BCMA 的双特异性抗体已被证明能在多药难治的 AL 患者中诱导深度反应，但需要更大规模的前瞻性研究。正在进行的 II 期研究正在评估特立妥单抗（NCT06935162 和 NCT06649695），linoselitamab 正在 I/II 期研究（NCT06292780）中进行研究。

抗淀粉样纤维抗体

器官功能障碍是 AL 型淀粉样变性患者发病和死亡的主要原因。最近，已开发出能与循环中的淀粉样纤维前体或沉积在器官中的纤维结合并导致毒性淀粉样蛋白聚集体清除的单克隆抗体，但早期临床结果令人失望。Birtamimab 联合标准治疗的 III 期试验因无效而提前终止，导致其开发终止。CAEL-101（anselamimab）显示出心脏和肾脏反应的改善，但在约两年的随访中心脏反应呈下降趋势，而长期随访显示其安全性和耐受性持续超过 10 年。CAEL-101 联合 CyBorD 对比安慰剂联合 CyBorD 的疗效和安全性正在 Mayo IIb 期（NCT04504825）和 IIIa 期（NCT04512235）的新诊断 AL 型淀粉样变性患者中进行评估。虽然主要终点未达到，但在预先指定的亚组中观察到全因死亡和心血管住院的临床意义改善；完整结果待发表。AT-02 是一种对多种淀粉样蛋白类型具有广泛反应性的抗体-肽融合蛋白，其安全性和耐受性正在一项 II 期研究（NCT05951049）中进行评估，初步数据表明，在达到血液学反应的患者中，肾脏反应可能有所改善。

结论

D-VCD 的获批革新了 AL 型淀粉样变性的一线治疗，但也凸显了在四联疗法后缺乏复发/难治性疾病的标准治疗方法。ASCT 在此情况下的作用仍不明确。建立经过验证的血液学进展和复发定义对于指导管理和试验设计至关重要。需要进行更大规模的前瞻性研究来评估新型抗浆细胞疗法，包括 T 细胞衔接器、抗体药物偶联物和抗淀粉样纤维抗体。

参考文献

Blood Adv. 2026 Mar 27:bloodadvances.2025019223. doi: 10.1182/bloodadvances.2025019223.