ACC.26现场专访丨荆志成教授、Mardi Gomberg-Maitland教授：CADENCE研究为HFpEF合并肺动脉高压带来突破性证据

CADENCE——首项在CpcPH-HFpEF患者中获得阳性结果的研究

POCKETIN：您在本次会议期间公布了CADENCE研究结果，能否分享一下该研究结果为心力衰竭（简称心衰）相关肺动脉高压治疗带来哪些新启示？

Mardi Gomberg-Maitland教授：CADENCE是第一个在CpcPH-HFpEF患者中获得阳性结果的研究。既往在该疾病领域，所有试图靶向肺血管、改善心脏泵功能的研究均以失败告终，我们曾尝试了多种已获批用于肺动脉高压的药物。而CADENCE研究首次证明，索特西普（sotatercept）不仅通过降低肺血管阻力（24周时的主要终点）改善了血流动力学，还降低了平均肺动脉压、肺动脉楔压，并改善了右心房压力。

此外，我们还观察到左心房容积指数下降所反映的减容效应，以及右心室大小和功能的改善。在临床获益方面，我们观察到：NT-proBNP水平下降，该指标在心衰中具有明确的预后价值；6分钟步行距离得到改善；临床恶化事件也有所减少。

尽管CADENCE研究是一项血流动力学研究，我们仍然从中获得了患者可能临床获益的重要信息，这为该患者群体带来了希望——我们现在或许终于拥有了一种真正有效的治疗手段。至于这一结果将如何改变临床实践，我认为首先需要开展一项更大规模的3期研究来进一步确证。

荆志成教授：随着人口老龄化，越来越多的心力衰竭涉及心房肌病变，左房充盈压升高，引发肺血管病变。我们既往已关注心力衰竭可合并肺动脉压力升高，但现在发现，在肺动脉压力升高之前，肺血管重构其实已经启动。根据 COMPERA 等注册研究 数据，一旦出现肺动脉高压，HFpEF患者的死亡率急剧升高，约 1/4 至 1/3 的 PH-LHD 患者表现为 CpcPH（混合型毛细血管前合并毛细血管后肺动脉高压），其死亡率甚至高于特发性肺动脉高压（IPAH），治疗棘手，预后恶劣。

在当前心力衰竭的诊疗中，最难攻克的就是合并肺动脉高压，尤其是合并毛细血管前和毛细血管后这种混合型肺动脉高压合并左心衰竭的病例，诊断和评估非常困难，治疗极为棘手。对单纯左心衰竭，我们会采用利尿剂、血管扩张剂等方法来降低左心充盈压；但对合并混合型毛细血管前及毛细血管后PH，因为要考虑到右心，情况更为复杂且可能存在血流动力学治疗矛盾的情况。一旦心衰患者出现肺动脉高压，我们更倾向于从心衰与肺和肺血管相互作用的角度来看这个问题，即便 mPAP处于 21-24 mmHg 这一曾经被认为的“正常范围”，患者的死亡风险已显著增加。

肺循环异常可能在传统诊断阈值之前就已启动结构性重塑过程。PH-LHD从血流动力学疾病转变成血管重构疾病，但我们目前还没有在正确时间识别它。

Mardi教授的这项研究告诉我们，早期逆转肺血管重构的治疗在心衰基础治疗上可以发挥非常重要的作用。既往治疗失败的原因很大程度是治疗冲突：从心衰角度我们强调“降左心充盈压”，从肺循环角度实际存在“主动肺血管病变”，目前 PH-LHD 治疗最大的痛点在于左右心室的容量动力学矛盾。既往单纯扩张肺动脉，难以平衡左右心压力的变化，因此几乎均未成功。CADENCE研究是一项非常重要的临床研究，提示在CpcPH-HFpEF患者的基础治疗之上，早期干预肺血管重构有望攻克心衰治疗中的“珠穆朗玛峰”，为这部分最难治疗的患者带来曙光。

CADENCE研究启示或助力改善CpcPH-HFpEF诊断不足现状，推动心衰精准分型

POCKETIN：在肺动脉高压临床实践中，当前心衰相关肺动脉高压的诊疗现状如何？治疗过程中面临哪些难点？

荆志成教授：心力衰竭是一类非常复杂、影响患者生存的重大疾病。要在心衰领域取得更大突破，最大的挑战在于心衰的精准分型。目前针对出现肺动脉高压的心力衰竭，首先是右心导管检查完善血流动力学分型，通过左房充盈压、肺动脉平均压、肺动脉舒张压与左房充盈压之间的差值来进行判断，但如果需要更精准分型，CADENCE研究给我们带来重要启示：我们可能需要结合新型生物标志物、心脏磁共振（CMR）等更多先进技术，来识别在压力传导出现之前已经发生的肺血管重构，进行更精细的分型，从而针对不同类型采取差异化的治疗策略。

何时从“压力驱动”转变为“血管疾病”，以及我们是否在正确的时间，用正确的机制干预。“分型不足”，导致临床试验所获得益处被稀释，IpcPH患者不会从扩血管药物获益；而CpcPH患者，潜在获益被“淹没”。

Mardi Gomberg-Maitland教授：我认为一个非常重要的问题是，我们目前并不确切了解HFpEF合并毛细血管前和毛细血管后混合型肺动脉高压的患者究竟有多少。这很可能是因为这类患者如我汇报的研究中所示，比PAH患者年长约20岁。当患者合并多种疾病时，临床医生往往会质疑：为什么需要进行右心导管检查？尽管该操作在有创检查中风险较低，但对于许多老年患者而言，他们倾向于不接受这项检查，尤其是在我们既往缺乏有效治疗手段的情况下。基于CADENCE研究的结果，我们未来可能会识别出更多这类患者。可以肯定的是，这一疾病长期以来存在诊断不足的问题。

从血管扩张到血管重塑——治疗策略的演进与联合布局

POCKETIN：当前心衰相关肺动脉高压治疗从血管扩张进化为血管重塑，除索特西普以外，SGLT2抑制剂、ARNI等心衰基础药物在机制上亦展现出抑制血管重构的潜力。您认为未来如何进一步明确这类药物在HFpEF-CpcPH患者中的获益边界、适用分层？如何与传统血管扩张策略进行序贯或联合布局？

Mardi Gomberg-Maitland教授：在CADENCE研究中，超过一半的患者正在使用SGLT2抑制剂，这一比例高于HFpEF患者的总体使用率。这表明我们应更积极地在HFpEF患者中应用此类药物，以极大提高使用率。我认为这些药物仍然应作为HFpEF和CpcPH-HFpEF患者的一线治疗。我们需要确保患者在充分减容的基础上，再考虑将其纳入临床试验，进而靶向肺部的抗增殖过程。研究提示我们，对于这类患者，应更积极地使用现有的治疗手段。但同时也存在一种可能：在患者通过现有目标导向的药物治疗达到最佳状态后，我们还可以加入其他治疗。

荆志成教授：心力衰竭的分型越来越精细，引入肺动脉高压是HFpEF分型的一大进步，而进一步将毛细血管前性和混合型肺动脉高压纳入HFpEF分型，则是最重大的进步。ARNI、利尿剂、β受体阻滞剂等治疗可以在心衰不同阶段发挥各自的作用。从肺血管重构启动到肺动脉压力变化出现，的确需要一段过程。因此，CADENCE研究中，索特西普治疗突破成功关键在于它并不是简单的“血管扩张剂”，而是作用于血管重塑的上游机制：通过捕获activin/GDF配体；恢复BMPR-II信号通路平衡；抑制异常的血管平滑肌增殖等。索特西普与传统PAH药物完全不同，其作用机制并非单纯血管扩张，而是通过调节activin–BMPR-II信号轴，恢复肺血管内皮-平滑肌增殖平衡，从而直接影响血管重构过程，这使其具有潜在的“disease-modifying”特征。通过捕捉肺动脉上的激活素GDF配体，恢复BMPR2信号平衡，从而阻止肺血管重构向恶性病变发展，这可能对心力衰竭治疗发挥重要作用。

我认为心衰领域中最具挑战性的科学问题之一，就是预后最差的HFpEF合并混合型CpcPH。对于我国心血管专科医生而言，当前亟需学习如何将CpcPH从HFpEF中识别出来，并早期使用干预血管重构的药物，这一举措或许将为我国心衰领域带来重大进步。

未来5-10年心衰相关肺动脉高压研究：精准识别，加强合作，深入机制，勇于尝试

POCKETIN：未来5-10年，您认为心衰相关肺动脉高压的精准诊疗核心方向会聚焦哪些领域？从临床研究者与学科建设视角，您认为应如何搭建更完善的临床研究体系，以高效探索血管重构的关键靶点、完善临床试验终点设计，并推动我国在该领域形成原创性研究成果？

荆志成教授：在未来，聚焦领域：

1.目前我们仍然主要依赖mPAP、PAWP、PVR等指标进行分型。未来的关键在于： 聚焦于识别“真正的肺血管受损亚型”。利用生物标志物（如 GDF-15 或 可溶性 ST2），遗传学，蛋白质组学、代谢组学以及心脏磁共振的分析，将 PH-HFpEF 患者进一步细分。即那些已经出现内皮功能障碍、平滑肌异常增殖以及炎症-代谢驱动重构的患者。识别患者是否可能从抗重构治疗（如activin/BMPR2通路）中获益。CADENCE研究的一个重要特点在于，它通过右心导管严格筛选PVR升高的患者，本质上是在富集一类：已发生肺血管重塑的HFpEF-CpcPH人群。

2.未来治疗重点将是多靶点、跨系统（心、肺、代谢、炎症）的协同干预。有潜力方向：靶向TGF-β / activin / BMPR2通路（如sotatercept）， 调控炎症与代谢（IL-6、胰岛素抵抗等），改善内皮功能与右心-肺循环耦联。

3.强化右心-肺循环作为治疗核心靶点。利用 AI 驱动的影像学，引入CMR、运动负荷，RHC、远程监测等动态指标。

4.突破口在于遗传学解码。不能忽视那些携带寡基因易感性的患者。

5.探索心衰基础药物的“抗重构”协同作用。

因此我们要在中国搭建完善的临床研究体系：高效探索血管重塑靶点的核心，在精准表型分层基础上，结合多组学与遗传学信息锁定关键通路，并通过临床转化与试验反推机制形成闭环验证体系。具体搭建以下关键点：

•精准入组: 富集HFpEF-CpcPH或高PVR人群，而非混合PH-LHD。

•关键靶点的识别需要依赖多组学整合分析，从系统层面解析血管重塑的细胞与分子基础，包括蛋白质组学，遗传学，RHC，影像等。应以遗传易感通路为锚点提升靶点发现效率。

•终点重构:不再依赖单一6MWD或短期血流动力学, 采用复合终点（心衰住院 + 死亡 + 功能 + RHC指标）。

•强化右心评估:引入CMR、运动负荷，RHC、远程监测等动态指标。

•需要通过临床试验反向验证机制闭环来确认靶点的真实转化价值。利用治疗前后动态样本（血浆/外周血/影像）。

因此，未来在中国进一步推进：

•搭建“心肺-代谢”多中心研究协作网，利用大规模HFpEF人群，探索炎症、代谢与血管重塑的交互机制。

•建立标准化右心导管基础上的PH-LHD表型分型体系，实现可重复、可对照的精准分层。

•在此基础上，开展针对特定表型（如高PVR人群）的机制驱动研究。

•同时探索包括介入治疗（如PADN/BAS）及中成药多靶点干预策略在内的综合治疗路径，但需在严格临床试验框架下验证其有效性与安全性。

Mardi Gomberg-Maitland教授：我认为，合理运用技术手段并加强合作至关重要。一个人的力量是有限的，集思广益才能带来更多创新。我们需要获得更好的疾病特征标识，需要理解每位患者的个体差异，以便实现更好的个体化治疗。我们正在朝着这个方向迈进。但我并不认为影像学、超声以及所有新技术就能解决所有问题。有时，我们仍然需要回归对生理学的深刻理解——回顾20世纪70年代的心脏病学，正是因为我们真正理解了疾病的发生机制，才能推动治疗手段的进步。以索特西普为例，如果没有对疾病机制的深入理解，我们绝不会想到将其用于这一疾病领域，而这是一个巨大的突破。我认为，如果不勇于尝试，我们就难以取得更进一步的进展。