原发性心脏离子通道病与心脏性猝死

心脏离子通道病作为离子通道病的重要组成部分，几乎参与了各种心律失常的发生发展过程，是心脏性猝死（sudden cardiac death,SCD）的主要原因。SCD是指由心脏原因引起、在先兆症状出现1 h内发生的死亡，猝死发生前可有或无心脏病表现，其发生时间无法预测。在发达国家，SCD每年可造成25万~30万人死亡；在工业化国家，SCD年发病率为（50~100）/10万人。2020年9月国家心血管病中心发布了《中国心血管健康与疾病报告2019》，估测中国每年发生SCD的人数达54.4万，相当于每分钟有1人发生SCD，而抢救成功率不足1%。近年来，随着医疗技术的发展，因心脏病导致的死亡比例逐年下降，而SCD的发生率却在上升，这已然成为重大的公共卫生问题。调查显示，在35岁以上人群中，SCD主要发生在有冠心病病史的患者中；而在35岁以下年轻人群中，SCD则主要发生在原发性心电疾病和结构性心脏病患者中。年轻人群中约30%的SCD是由原发性心电疾病引起的，包括先天性长QT间期综合征（long QT syndrome,LQTS）、先天性短QT间期综合征（short QT syndrome，SQTS）、Brugada综合征（Brugada syndrome，BrS）、儿茶酚胺敏感性多形性室速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT），但通常因未发现心脏结构性病变更容易被忽略。本文将从临床表现、诊断标准、遗传背景、病理生理学机制及治疗几个方面，对这几种无任何结构性心脏病变的原发性心电疾病进行详细介绍。

1 先天性长QT间期综合征

1.1  先天性长QT间期综合征的临床表现及诊断标准

1992年Vincent等报道了对几个北欧血统家族LQTS表型与基因型的研究，确定了LQTS与心脏离子通道基因突变的关系，由此开启了心律失常基因机制研究的新时代。先天性LQTS是首个被发现的离子通道病。它是一组常染色体单基因遗传性疾病，由心肌细胞离子通道蛋白或其调控蛋白功能异常所致；心电图特征表现为QT间期延长或校正的QT间期（QTc）男性≥0.47 s、女性≥0.48 s，T波改变，以及常于交感神经张力增高（运动、激动、惊恐等）时发作尖端扭转型室速；具有肾上腺素能依赖性，以反复发作的晕厥、抽搐甚至SCD为临床特征。其中，约50%的突变基因携带者缺乏典型的临床表现，甚至终身不发病。据国外统计数据，约13%的患者可能经历SCD，约36%的患者在40岁之前经历晕厥，SCD和晕厥分别是持续性和非持续性室性心律失常的临床表现。根据2020年LQTS临床实践指南，LQTS患病率约1/2500，平均发病年龄为14岁，在我国，LQTS从婴儿至老年各年龄段均可能发病，以女性多见。研究发现，成年女性比成年男性发生尖端扭转型室速和SCD的风险更高。我国未经治疗的LQTS患者SCD的年发生率为0.03%～0.9%。

1.2  先天性长QT间期综合征的遗传背景及病理生理学机制     

目前，约80%的LQTS患者中可发现基因变异，但仍有15%~20%的患者无法用已知的致病基因来解释，提示存在尚未被发现的致病基因。LQTS多呈家族聚集性，亦有部分散发的病例，后者可能由新发的基因突变引起。

20世纪20年代中期，LQTS的首个致病基因被发现，迄今共有17型被确认，其中大部分属于常染色体显性遗传，不伴有耳聋，如Romano-Ward 综合征；少部分为常染色体隐性遗传，伴有耳聋，如Jervell and Lange-Nielsen 综合征，是由KCNQ1、KCNH2基因的突变纯合子所致。常染色体显性型LQTS分为1~13型，其中LQT1、LQT2和LQT3占所有遗传诊断病例的85%。

1992年Vincent等首次将LQTS突变位点定位于11号染色体短臂，由该突变引起的LQTS后来也被命名为LQT1。LQT1约占所有LQTS的45%，由KCNQ1基因突变引起。KCNQ1基因编码缓慢延迟整流K+通道（IKs）的α亚基KV7.1。该基因的LQT1相关突变导致IKs电流减弱，从而造成动作电位（action potential，AP）间期和QT间期延长。由于IKs电流对于肾上腺素敏感，因此LQT1患者容易出现运动环境下的心律失常相关症状，心电图上可观察到平滑、基底部较宽的T波。

LQT2约占所有LQTS的30%，由KCNH2基因（hERG）突变引起。KCNH2基因位于染色体7q35-36,编码快速延迟整流钾通道（IKr）α亚基KV11.1，其突变使IKr电流减弱。由于IKr在心率快速增加中起重要作用，LQT2患者容易出现压力或某种情绪条件下的心律失常相关症状，心电图上显示为振幅较小且带切迹或双峰的T波。

LQT3约占所有LQTS的10%，致病相关基因SCN5A位于染色体3q21-24,编码钠通道的α亚基，其突变使去极化INa电流增强，从而延长AP间期。在LQT3患者中，随着心率的减慢，INa缺陷变得更加明显，因此这类患者常于睡眠期间出现心律失常相关症状，很多患者在睡眠中死亡，体育锻炼时发病风险反而较低。心电图特征是出现晚发双向或尖锐的T波，ST段平直或斜型延长。     

各型LQTS的心电图形态存在一定的重叠。即使是同一患者，心电图也可能多变，QTc亦可暂时正常化。亦有其他LQTS相关基因的报道，如KCNE1、KCNE2、KCNJ2、KCNJ5、SCN1B、SCN4B、CACNA1C等，它们也都直接或间接地导致外向电流减少或内向电流增加，从而造成AP间期和复极化时间延长，但各型LQTS的发生率在全球范围内均在1%以下，故在此不做过多介绍。

1.3  先天性长QT间期综合征的治疗

首先是生活方式的改变，所有LQTS患者应避免剧烈运动，特别是潜水、游泳等。LQT2患者应注意避免突然的声响刺激，比如闹铃、电话铃声等。另外，LQTS患者还应避免服用可引起QTc延长的药物，而应规律服用β受体阻滞剂进行治疗。大型临床研究表明，β受体阻滞剂治疗可使LQTS患者发生SCD的风险降低42%～78%，作为LQTS的首选治疗方法，其对于LQT1的疗效较好，对于LQT3疗效较差；关于LQT3长期使用Na+通道阻断剂(如氟卡尼)治疗的报道不多，LQT3患者服药过程中如发生心律失常，可采用人工调搏纠正。LQTS患者确诊后，即使没有低血钾的证据，也应常规补钾、补镁。对于有致命性心律失常高风险的患者，如既往有心脏骤停史，或是已使用β受体阻滞剂治疗但仍有晕厥或室速的患者，以及LQT2患者和QTc持续超过500 ms的患者，建议行左心交感神经去除术或植入埋藏式心律转复除颤器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）。另外，针对高度怀疑LQTS的患者及无症状的特发性QT间期延长者，若符合青春期前期QTc>480 ms或成人QTc>500 ms（排除继发性QTc延长的因素），指南强烈推荐其接受基因检测，并建议所有确诊LQTS的患者进行基因检测，尤其是检测3个易感基因（KCNQ1、KCNH2和SCN5A），可能为80%的患者明确基因缺陷。随着精准医学的兴起，在不久的将来，基因治疗和免疫治疗可能为这类患者带来福音。

2 先天性短QT间期综合征

2.1  先天性短QT间期综合征的临床表现及诊断标准

1993年，Algra首次提出短QT间期与SCD相关，当时并未引起关注。1999年，Joseph Brugada在国际会议上报道了1例短QT间期（QT间期<266 ms)儿童突发SCD的病例。而2000年发表于Cardiology上的一篇文章《特发性短QT间期是否为新的临床综合征？》才使短QT间期综合征开始引起人们的重视。2003年Gaita等报道了3个与短QT间期相关的家系，并将其命名为先天性SQTS，从而引起全球心血管医师和研究人员的高度关注。SQTS是一种高度致命的罕见疾病，属于单基因遗传性心脏电紊乱疾病。它以短QT间期为特征（QTc≤360 ms），伴有晕厥、恶性室性心律失常、房颤、SCD病史或家族史，而无心脏结构异常和其他器质性心脏病。

临床随访发现，约60%的SQTS患者出现晕厥；34%的患者发生心脏停搏，其中约28%为首发症状；31%的患者出现SCD，可发生于各年龄段，多见于年轻患者；房颤在SQTS中也比较常见，约31%的患者合并有房颤，以首发症状出现的占27%。Reinig等对一组SQTS患者的SCD或心脏骤停的促发因素进行了观察分析，发现44%与运动有关，56%在静息状态下发生，且SCD发生前往往没有晕厥史或心律失常病史。由于目前所报道的SQTS病例数较少，预防SCD的最佳策略尚不明确。最近研究发现，SQTS临床表型存在巨大的个体差异性，超过50%的患者即使普通12导联心电图上显示连续短QTc，但仍无任何症状。

Rautaharju 等根据临床试验结果提出,QT 间 期 < QTp 的 88% 或 QTc≤360 ms 为短 QT 间期;QT 间期 < QTp 的 80% 为特短 QT 间期,其中,QTp = 656 / (1 + 心率/ 100)。对于 360 ms 这个数值,临床 上也有过许多争议,但专家根据遗传学筛查结果, 最终将诊断标准定为 QTc < 360 ms。诊断 SQTS 前, 应结合遗传学致病基因筛查,排除其他导致 QT 间 期缩短的因素,包括心率、性别、昼夜节律、高热、早 期复极综合征、心肌缺血、心肌病、自主神经系统疾 病、甲状腺功能亢进、代谢紊乱、药物使用等 。

2.2  先天性短QT间期综合征的遗传背景及病理生理学机制     

目前已明确了5个SQTS相关基因，根据致病基因发现的先后顺序，可将SQTS分为 SQT1、SQT2、SQT3、SQT4和SQT5这5型，但用于SQTS临床分型的资料尚显不足。虽然SQTS被认为是一种遗传性离子通道病，其临床表型与离子通道突变相关，但据调查统计，只有20%~30%的SQTS患者能找到相关基因突变。KCNH2基因N588K突变使得Ikr通道失活减缓，从而导致IKr电流增加。KCNQ1基因V307L突变通过加速KV7.1的激活或延缓KV7.1的失活，导致IKs电流增加。2005年Priori等又确定了SQT3是由KCNJ2基因G514A突变引起的。KCNJ2基因位于染色体17q24.3区，其突变通过转变内向整流钾通道（Kir2.1）的电压依赖性和增加峰值电流，或通过增加该通道在细胞膜上的表达，缩短AP时程。CACNA1C基因位于染色体12p13.3，编码电压依赖性L型钙通道（L type calcium channel，LTCC）的α1c亚基CaV1.2，CACNB2b编码LTCC β2亚基，二者的突变通过降低心肌细胞复极早期内向电流、诱导心外膜复极弥散，导致心电图上出现特征性ST段抬高和QTc缩短。亦有报道称，编码LTCCα2δ1亚基的CACNA2D1基因突变似乎与SQTS有关。但研究发现，CACNA2D1基因型阳性患者并未显示SQTS的心电图特征，故CACNA2D1是否与SQTS相关目前尚不明确。相同的基因型并不意味着相同的表型。曾有研究分析过一个SQTS家系中患者的临床表型，心电图表现不尽相同，如先证者QTc 300 ms、ST段缺失、T波高尖，而其外祖母及母亲的QTc分别为296、268 ms，ST段改变和T波高尖并不明显。

2.3  先天性短QT间期综合征的治疗

目前公认最有效的SQTS治疗措施是植入ICD，但对于其适应证尚未达成共识：有专家认为具有SCD家族史的SQTS患者需要植入，而有的专家认为只要有症状的SQTS患者就需植入。对于因各种原因不适合植入ICD的患者，射频消融和药物治疗也有一定价值。基础研究和临床研究均表明奎尼丁是治疗SQTS较有效的药物，但消化道不良反应比较突出。普罗帕酮是治疗SQTS合并房颤的有效药物，但对QTc无影响。郭成军等报道1例经导管局灶消融治疗成功消除多频室速、室颤的SQTS病例，并且持续随访2年，患者未再发生室性心律失常；提出针对联律间期多变的室性早搏、多频室速、心室颤动(室颤)，消融的关键点在于消除逆传支的慢传导区，而非前传支的快传导区。

3 Brugada综合征

3.1  Brugada综合征的临床表现及诊断标准

1992年Brugada兄弟在JACC杂志发表了关于BrS的首篇论文，科学解释了20世纪下半叶东南亚地区不少健康青壮年于睡眠中猝死的原因，解除了困扰当地长达70年之久的梦魇，破除了当地的封建迷信，自此BrS开始被人们所认识。它是一种遗传异质性疾病，好发于青壮年男性，以右束支阻滞、V1—V3导联ST段抬高和T波倒置为心电图特征，伴有室颤高风险，但通常无心脏结构性病变，也是一种具有家族聚集性的罕见的心律失常。最新研究发现，成年男性发生心律不齐性猝死的风险要比女性高得多，这可能是由于性激素与心脏离子通道分布及其功能相关。BrS首发症状出现在1~84岁，多数出现于40岁左右。据统计，12%的SCD患者及20%的心脏结构正常的SCD患者与BrS相关，常于迷走神经兴奋的状态下发作，如休息、睡眠或饱餐后，但大多数患者并无任何临床症状。BrS的全球流行率为每1万人中有5~20人发病，尤其流行于东南亚地区。BrS的诊断需要根据临床和心电图特征，且必须符合以下至少1项标准，① 家族史：有<45岁发生SCD的家族成员，或是心电图表现为Ⅰ型复极模式；② 具有心律失常相关症状，如晕厥、癫痫或夜间阵发性呼吸困难；③ 室性心律失常。其中，Ⅰ型复极模式是心电图的3种复极模式之一，以突出的“穹窿型”ST段抬高为特征，ST段抬高≥2 mm伴有T波倒置，少或无等电分离。另外，部分Ⅰa或Ⅰc类抗心律失常药物亦可引起Ⅰ型心电图模式，诊断BrS时还应注意除外急性前间壁心肌梗死、束支阻滞、右心室心肌梗死、左心室肥大、左心室室壁瘤、致心律失常性右室心肌病、主动脉夹层动脉瘤、急性肺动脉栓塞、电解质紊乱（高钙或高钾血症）、中枢神经系统疾病、维生素B1缺乏、遗传性运动失调等疾病。

3.2  Brugada综合征的遗传背景及病理生理学机制

迄今为止，已有25种不同基因的突变与BrS有关，其中，除KCNE5为伴X染色体遗传外，余多呈常染色体显性遗传模式。SCN5A是BrS1的主要易感基因，占所有基因诊断患者的25%；超过300种不同的SCN5A突变与该疾病相关，突变的位置决定疾病的严重程度。此外，KCND3编码Ito电流的α亚基KV4.3，其功能获得性突变可通过直接增加Ito电流诱导BrS。另外，CACN1C和CACNB2b基因突变使得细胞复极早期内向电流减少，诱导了经心室壁及心外膜的复极分散，从而导致BrS和SQTS的联合表型特征性的ST段抬高和QTc缩短。

关于解释BrS发病的分子机制，研究界尚未达成共识，目前主要有两种假说。第一种假说是在复极化过程中，右心室心外膜和心内膜动作电位持续时间存在异质性（内向电流INa和外向电流Ito之间不平衡），导致跨壁电压差，从而产生了复极化的跨壁分散，造成ST段升高。第二种假说是在去极化过程中，右心室流出道择优传导减慢，导致右心室相关导联ST段抬高。因INa电流减少，右心室心外膜传导速度的区域差异被放大，触发心外膜发生折返性兴奋波。2016年Boukens等提出，对于右心室心肌的电生理异质性，可以用右心室的胚胎发育过程来解释。

3.3  Brugada综合征的治疗

根据2017年AHA/ACC/HRS指南，对于可诱导出Ⅰ型心电图复极模式的无症状BrS患者，仅需随访观察；对于具有自发性Ⅰ型心电图模式和发生过心脏骤停的、持续发生室性心律失常或近期发生难以解释的晕厥且预计生存期超过1年的BrS患者，建议植入ICD。ICD是目前唯一被证实可有效预防SCD的治疗手段，2017版指南建议所有既往有过心律失常相关症状的患者植入ICD。 

若无ICD适应证（取决于患者意愿、预期寿命、功能状态）或植入ICD后仍反复发生室速、室颤者，可尝试采用奎尼丁或导管消融治疗。奎尼丁是一种对Ito和IKr电流具有阻断作用的Ⅰa类抗心律失常药物，已被证实对于禁止植入ICD者、多次ICD电击转复者或发生室性心律失常风暴者均有效，亦可用于儿童患者；而磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂等其他几种药物尚在试验阶段。另外，Nademanee等在2011年提出心外膜右心室流出道导管消融可以预防BrS患者室颤的发生，但仍需更多的研究来证实。对于疑似或确诊BrS的患者，应避免使用可能加重BrS的药物，避免过度饮酒或吸食可卡因，同时，应尽早通过药物试验明确诊断，基因咨询和基因检测可能有助于促进亲属级联筛查。

4 儿茶酚胺敏感性多形性室速

4.1  儿茶酚胺敏感性多形性室速的临床表现及诊断标准

关于CPVT的临床文献最早可追溯到1975年。CPVT是一种高度致命的原发性心电疾病，表现为由运动或情绪激动引起的阵发性晕厥和（或）心脏骤停。普通心电图常提示明显U波，肾上腺素能被激活时可能出现室性心律失常，通常为双向性和（或）多形性室速。一项症状性运动应激试验显示，在肾上腺素能驱动下心室异位起搏点增多，常以双向性或多形性室速告终。CPVT的发病率约1/10 000，多发生于无器质性心脏病且QTc正常的青少年中。据统计，多达30%的患者以SCD为首发表现，约50%的患者在20~30岁时发生过心脏骤停。CPVT具有不完全外显性的现象，约15%的患者是无症状携带者。国外随访研究发现，约80%未经治疗的CPVT患者出现心律失常，男性似乎是RYR2基因突变的危险因素之一。

2015年ESC指南提出CPVT的诊断标准（Ⅰ类推荐）如下：① 心脏结构正常、心电图正常、运动或情绪诱发双向性和（或）多形性室速；② 携带RYR2或CASQ2基因的致病突变。

4.2  儿茶酚胺敏感性多形性室速的遗传背景及病理生理学机制

约55%的CPVT患者存在RYR2基因突变。RYR2基因呈常染色体显性遗传模式，编码心肌细胞肌质网Ca2+释放通道，参与心肌兴奋收缩耦联过程。当交感神经兴奋时，RYR2基因突变使RYR2通道过度过早地开放，从而导致大量Ca2+外漏。目前已发现的RYR2基因突变位点多达100多个，且多集中于3个突变集簇氨基酸残基1-466、246-2534和3778-4201。研究表明，位于第31号外显子的错义突变c.G4107c（p.E1369D）可能是导致CPVT患者发生SCD的致病位点之一。有研究发现，新的RYR2基因突变G3118R与应激性常染色体隐性遗传性室颤和猝死有关。RYR2四聚体与肌集钙蛋白（一种钙结合蛋白）形成的复合物是肌质网释放Ca2+所必需的。CASQ2基因突变在所有基因诊断的CPVT患者中约占5%，定位于1号染色体p11-p13.3，呈常染色体隐性遗传模式，编码心肌细胞肌质网终末池上的肌集钙蛋白。肌集钙蛋白在肌质网对Ca2+的储存、降低游离Ca2+浓度，促进Ca2+-ATP酶向肌质网腔内主动转运Ca2+过程中发挥重要作用。CASQ2基因突变干扰了Ca2+与肌集钙蛋白的结合，导致大量Ca2+外漏。最近的研究表明，TECLR基因已被鉴定为CPVT的易感基因之一。该基因突变与RYR2和CASQ2蛋白水平的降低有关。此外，Nyegaard等报道，3个钙调蛋白CAM、CALM2和CALM3编码基因突变亦参与了CPVT发生和进展。     

当人体处于运动状态或情绪激动时，体内儿茶酚胺水平升高，RYR2通道和（或）CASQ2蛋白功能异常导致舒张期肌质网大量Ca2+外漏进入胞质，产生去极化的内向电流，触发延迟后除极活动。这是CPVT发生心律失常的病理生理基础。

4.3  儿茶酚胺敏感性多形性室速的治疗     

所有CPVT确诊患者均被建议接受β受体阻滞剂治疗，以预防SCD的发生，但仍有45%的患者发生SCD。对于CPVT患者和复发性室速或晕厥患者，在接受足量或最大耐受剂量的β受体阻滞剂时，建议联合药物治疗（如β受体阻滞剂+氟卡尼）、左心交感神经去除术和（或）ICD加强治疗。有研究表明氟卡尼在CPVT治疗中可能有效，其不作用于Na+通道，而是直接作用于CPVT的分子缺陷部位，但目前关于氟卡尼抑制心律失常的机制仍存在争议，仍然首先推荐ICD，尤其是对于既往有过心脏骤停的患者，ICD是必要的治疗手段。另外，基因检测可以为约60%的患者明确致病的基因突变。

5 展望

近年来，基因检测已逐步被引入临床实践，在大多数心脏离子通道疾病诊治指南中予以不同级别的推荐，但约20%的LQTS患者、40%的CPVT患者、80%的SQTS和BrS患者，其基因突变筛查结果可能是阴性，这表明原发性心电疾病的遗传学研究之路仍然任重而道远。近年来，也出现了一些新的治疗理念，如多能干细胞移植治疗心律失常、基因靶向治疗等。尽管这些治疗手段目前仍停留在体外细胞实验和动物实验的研究水平，但结果令人振奋。我们期待这些治疗技术能尽快应用于临床，为患者提供精准医疗服务。

从20世纪末至今，随着分子克隆、X线衍射、高通量膜片钳等先进技术在离子通道病研究领域的应用，心脏离子通道结构及功能研究的效率极大地提升，但目前仍存在一些问题尚未解决。为什么携带有相同突变基因、相同突变位点的患者会呈现出不同的临床表型？同一个基因上的不同突变位点如何导致不同的心律失常？为什么携带突变基因的患者早期可无任何症状，而在极短时间内发生SCD？未来除了继续寻找新的离子通道病致病基因及突变位点外，对于细胞微环境、突变基因的翻译后修饰、神经体液调节以及通道间的相互影响等问题亦有待进一步探索。只有全面了解原发离子通道病，做到早诊断、早治疗，才能防止更多SCD的发生，真正做到防微杜渐。

作       者：黄壹萍，郭继鸿，王新康，高洁

作者单位：福建医科大学省立临床医学院(福建省立医院)心电诊断科（黄壹萍，王新康，高洁）；北京大学人民医院心血管内科（郭继鸿）