Nature：重大进展！揭示饮食中的棕榈酸促进癌症扩散机制

在一项新的研究中，来自西班牙巴塞罗那科学技术研究院和美国西北大学费恩柏格医学院等研究机构的研究人员揭示了棕榈酸如何改变癌症基因组，增加癌症扩散的可能性。他们已开始开发中断这一过程的疗法，并表示临床试验可能在未来几年开始。相关研究结果于2021年11月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Dietary palmitic acid promotes a prometastatic memory via Schwann cells”。

癌症的转移或扩散仍然是癌症患者死亡的主要原因，而且绝大多数的转移性癌症患者只能被治疗，但不能被治愈。脂肪酸是我们身体和所吃食物中脂肪的组成成分。我们饮食中的脂肪酸会促进转移，但一直不清楚这是如何运作的，以及是否所有的脂肪酸都会促进转移。

这些研究结果显示，棕榈油中常见的一种这样的脂肪酸，即棕榈酸，能促进小鼠口腔癌和黑色素瘤（一种致命性的皮肤癌）的转移。其他称为油酸和亚油酸的脂肪酸---在橄榄油和亚麻籽等食物中发现的omega-9和omega-6脂肪酸---并没有显示出同样的效果。所测试的两种脂肪酸都没有增加患癌症的风险。

这项新的研究发现，来自摄入短期富含棕榈酸饮食的小鼠的肿瘤，或在体外短暂暴露于棕榈酸的肿瘤细胞，即使在连续移植后（没有进一步暴露于高水平的棕榈酸），仍然具有高度的转移性。即使从饮食中去除棕榈酸，只在短时间内接触过棕榈酸的癌细胞仍然具有高度转移性。

这些作者发现，这种棕榈酸诱导的癌症转移记忆需要脂肪酸转运蛋白CD36，并与甲基转移酶Set1A（作为COMPASS复合物（Set1A/COMPASS）的一部分）引起的组蛋白H3赖氨酸4三甲基化的稳定沉积有关。这些表观遗传学变化改变了转移性癌细胞的功能，使它们能够在肿瘤周围形成一个神经网络，与周围环境中的施旺细胞交流，并更容易扩散。通过了解这种交流的性质，他们发现了一种阻断它的方法，如今正在计划进行临床试验，以阻止不同类型癌症的转移。

RNA测序分析表明，具有这种促转移记忆的基因主要与刺激肿瘤内施旺细胞（Schwann cell）和神经支配的神经特征有关，这两种参数均与癌症转移密切相关，但在病因学上却不甚了解。从机制上讲，肿瘤相关的施旺细胞会分泌一种专门的促再生性胞外基质，剔除这种胞外基质会抑制癌症转移的起始。棕榈酸诱导的这种神经特征的记忆及其在癌症转移中的长期促进都需要转录因子EGR2和胶质细胞刺激肽galanin。总之，这些作者提供证据表明，一种膳食代谢物诱导稳定的转录和染色质变化，导致对癌症转移的长期刺激，而这与肿瘤内激活的施旺细胞的再生状态有关。

正在开发的临床试验药物是由ONA Therapeutics公司开发的抗体，该公司是由论文共同通讯作者Salvador Aznar-Benitah教授共同创立的。该公司最近从私人投资者那里获得了3000万欧元的资金，用于开发这种针对转移性癌症的治疗药物。这些作者希望临床试验能在未来几年内开始，在几种不同类型的癌症中测试他们新开发的抗体。

棕榈酸，而不是亚油酸、油酸或硬脂酸，可在去除刺激后长期增强口腔鳞状细胞癌的转移潜能，图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04075-0。

Aznar-Benitah教授说，“我认为确定转移性癌症患者摄入哪种类型的饮食可以减缓癌症转移过程还为时尚早。也就是说，根据我们的研究结果，人们会认为棕榈酸含量低的饮食可以有效地减缓转移过程，但要确定这一点还需要更多的研究工作。我们并不专注于这个研究方向；相反，我们专注于新的潜在治疗靶标，我们可以抑制这些靶标，而且无论患者的饮食如何，都可以对他们产生真正的治疗效果。如果事情按计划进行下去，我们可以在几年内开始第一个临床试验。我对此感到非常兴奋，我们正在投入大量的精力，以产生最好的疗法，希望癌症患者在不久的将来能够从中受益。”

全球癌症研究（Worldwide Cancer Research）首席执行官Helen Rippon博士说，“这一发现是我们对饮食和癌症如何相关联的理解的一个巨大突破，也许更重要的是，我们如何利用这一知识来开始开发新的癌症治疗方法。据估计，90%的癌症死亡是由转移引起的，全球每年约有900万人死于癌症。了解更多关于使癌症扩散的原因以及重要的是如何阻止它，是减少这些死亡人数的出路。像这样的发现研究是非常令人兴奋的，因为它标志着一段旅程的开始，这段旅程最终将拯救更多的生命，让更多的时间与爱的人在一起。我们都非常期待看到这项临床试验的结果，以及这些发现未来可能对转移性癌症患者产生的影响。”

参考资料：
Gloria Pascual et al. Dietary palmitic acid promotes a prometastatic memory via Schwann cells. Nature, 2021, doi:10.1038/s41586-021-04075-0.