Clin Kidney J：奥妥珠单抗治疗利妥昔单抗耐药膜性肾病短期疗效与安全性评估

膜性肾病（MN）是成人肾病综合征的主要病因，约60%-80%患者存在抗PLA2R抗体。利妥昔单抗（rituximab）作为B细胞靶向治疗药物，虽有效但存在35%-45%的无反应率及27%的复发率。奥妥珠单抗（obinutuzumab）作为II型抗CD20单抗，体外研究显示其B细胞清除能力优于rituximab，但针对rituximab耐药患者的临床数据有限。本研究旨在评估obinutuzumab在rituximab耐药性PLA2R相关MN患者中的疗效与安全性，为优化治疗策略提供依据。

本研究为单中心回顾性研究，纳入2022年9月至2024年3月期间接受obinutuzumab治疗的20例rituximab耐药性PLA2R相关MN患者。纳入标准包括：经肾活检确诊PLA2R相关MN、肾病综合征临床表现（尿蛋白>3.5 g/d、血清白蛋白<30 g/L）、既往接受≥2 g rituximab治疗无效（6个月内无缓解）、随访≥6个月。排除标准包括其他类型肾小球疾病及非肾病综合征患者。治疗方案为初始2次1 g obinutuzumab静脉输注（间隔2周），6个月时尿蛋白>3.5 g/d者追加1-2 g。主要终点为完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的复合终点，次要终点包括24小时尿蛋白、血清白蛋白、肌酐、抗PLA2R抗体及CD19+B细胞动态变化。安全性评估涵盖输液反应、中性粒细胞减少及严重感染等。统计学分析采用Wilcoxon配对检验及Kaplan-Meier生存分析，使用GraphPad Prism 9.5处理数据，以P<0.05为显著性标准。

研究结果

1.患者基线特征​​
20例患者（男14例，女6例）中位随访9个月。基线尿蛋白中位数5.49 g/d，血清白蛋白27.15 g/L，血清肌酐66.85 µmol/L，16例（80%）抗PLA2R抗体阳性（中位滴度29.81 RU/mL）。所有患者既往均接受rituximab治疗，55%曾使用钙调磷酸酶抑制剂（如tacrolimus），25%使用过cyclophosphamide。

2.疗效分析​​

· 总体缓解率：中位随访4.5个月时，16例（80%）达到缓解（CR 2例、PR 14例）。6个月时缓解率升至58.3%，9个月达80%。追加obinutuzumab治疗的5例中仅1例（20%）在9个月时达到PR。

· 尿蛋白与白蛋白改善：3个月时尿蛋白从基线5.49 g/d降至3.36 g/d（P<0.0001），末次随访降至1.46 g/d（P<0.0001）。血清白蛋白从27.15 g/L升至35.65 g/L（3个月，P<0.0001），末次随访达39.70 g/L（P<0.0001）。

· 肾功能与免疫指标：血清肌酐保持稳定（基线66.85 vs 末次67.45 µmol/L，P=0.7642）。抗PLA2R抗体滴度从29.81 RU/mL降至3.23 RU/mL（3个月，P<0.0001），末次随访11例（68.8%）实现免疫学缓解（滴度<2 RU/mL）。

3.B细胞清除与再增殖​​
所有患者1个月内实现CD19+B细胞完全清除（<5 cells/µL），3个月维持清零。6个月时4例（20%）出现B细胞再增殖，9个月时再增殖率达60%。非缓解组基线BMI（29.79 vs 25.26 kg/m²，P=0.029）、尿蛋白（11.67 vs 4.68 g/d，P=0.015）、肌酐（112.6 vs 57.5 µmol/L，P=0.001）及抗PLA2R滴度（167.5 vs 19.66 RU/mL，P=0.0004）均显著高于缓解组。

4.安全性​​
6例（30%）报告不良事件，包括输液反应（4例，皮疹、恶心等）及肺炎（2例），无中性粒细胞减少或致死事件。4例非缓解患者追加治疗后血清白蛋白仍升至>35 g/L。

奥妥珠单抗输注后缓解率的Kaplan-Meier曲线​B：患者接受奥妥珠单抗治疗后不同时间点的24小时尿蛋白水平​

本研究证实，obinutuzumab在rituximab耐药性PLA2R相关MN患者中短期缓解率达80%，显著改善尿蛋白及血清白蛋白，且安全性良好。基线高BMI、高尿蛋白及高抗PLA2R滴度可能预示疗效不佳。局限性包括样本量小、随访时间短及未评估抗rituximab抗体影响。未来需扩大样本及延长随访以验证长期疗效，并探索obinutuzumab作为一线治疗的潜力。

原始出处：

Su W, Li J, Men J, Zhong S, Wang Y, Zhang Y, Xu L, Gao J, Liu D, Wang R, Sun J, Wang H. Obinutuzumab is effective for the treatment of rituximab-refractory PLA2R-associated membranous nephropathy. Clin Kidney J. 2025 May 1;18(5):sfaf026. doi: 10.1093/ckj/sfaf026. PMID: 40336511; PMCID: PMC12056547.