Blood:免疫球蛋白轻链在轻链沉积病中的作用机制

2020-06-22 MedSci原创 MedSci原创

人类致病性Ig轻链可在转基因小鼠中完全复制LCDD,包括肾小球硬化和晚期肾衰竭;LCDD轻链除了对肾脏有毒性外,还能诱导内质网应激,并使浆细胞对蛋白酶体抑制剂敏感。

轻链沉积病(LCDD)是一种罕见疾病,其特征是单克隆免疫球蛋白(Ig)轻链(LC)在肾小球和肾小管无定形沉积,导致结节性肾小球硬化和肾病综合征。

Bender等人通过将致病性人LC基因的可变域定向插入小鼠的Igκ基因座(确保致病性人LC蛋白是由所有浆细胞[PC]产生)建立了一种转基因小鼠模型。与表现出PC分化增强且无Ig重链(HC)产生的小鼠回交后,获得了较高水平的游离LC。

该小鼠模型重现了LCDD的特征,包括进行性肾小球硬化、肾病性蛋白尿,最后进展成肾衰竭。LC的可变域仅具有涉及其致病性的结构特性。对PC进行的RNA测序发现LCDD LC诱导内质网应激,这或可能说明蛋白酶体抑制剂治疗的高效性。

因此,有效地降低循环的致病性LC,不仅可保留肾功能,还可使肾脏病变部分逆转。最后,硬化前肾小球的转录组学分析显示,增殖和细胞外基质重塑代表了肾小球硬化的第一步。

综上所述,本研究为开发LCDD和其他以弥漫性肾小球硬化,尤其是糖尿病性肾病为特征的肾脏疾病的未来治疗提供了基础。

原始出处:

Sebastien Bender,et al. Immunoglobulin light chain toxicity in a mouse model of monoclonal immunoglobulin light-chain deposition disease. Blood. June 19,2020.

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