破局中国RA患者甲氨蝶呤医保报销难题，满足临床需求推动规范化治疗——甲氨蝶呤注射液（预充式）RA新包装药品开启中国大规模供应！
2025-04-23 MedSci原创 MedSci原创 发表于上海
类风湿关节炎（RA）是一种慢性炎症性自身免疫疾病，对患者的生活质量造成严重影响。甲氨蝶呤（MTX）作为RA治疗的基石药物，其临床应用已有五十多年的历史。从传统的口服制剂到如今的皮下注射剂型，甲氨蝶呤不
类风湿关节炎（RA）是一种慢性炎症性自身免疫疾病，对患者的生活质量造成严重影响。甲氨蝶呤（MTX）作为RA治疗的基石药物，其临床应用已有五十多年的历史。从传统的口服制剂到如今的皮下注射剂型，甲氨蝶呤不断创新发展，为RA患者提供了更有效的治疗选择。
甲氨蝶呤注射液（预充式）RA适应症新包装药品开启中国大规模临床供应。作为国内唯一可为RA患者提供医保报销的MTX制剂，彻底解决了说明书与临床实践长期不符的问题，让医生处方更规范、患者治疗更经济。
在精准治疗时代，预充针如何助力MTX用药方案优化探索？梅斯医学特邀天津医科大学总医院风湿免疫科主任魏蔚教授，分享其对RA治疗和MTX应用的宝贵见解。
剂量不足导致危害
Q1：您能否分享甲氨蝶呤目前在我国的使用现状，剂量不足可能导致哪些危害？
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魏蔚教授：甲氨蝶呤在风湿科应用非常广泛，是治疗类风湿关节炎的锚定药物，除了存在禁忌或严重不耐受患者，均应将其作为初始治疗的首选药，已被国际国内指南共识所公认。
但CREDIT的数据显示，甲氨蝶呤在我国RA患者的使用率仅为56.7%，过去甲氨蝶呤的使用率还不到这一数字，在规范化诊疗工作的不断推进下，这一使用率已有所上升。但使用剂量仍然偏低1，国际指南建议甲氨蝶呤的平均剂量为15mg左右，而国内实际使用剂量多在7.5~10mg之间，偶尔达到12.5~15mg，超过15mg的情况较为罕见。这可能与人种耐受性差异有关。
甲氨蝶呤剂量不足可能导致一系列后果。首先，疾病控制不佳。甲氨蝶呤剂量不足会使RA患者的疾病活动度难以有效控制，关节炎症持续存在，增加关节损伤和功能障碍的风险，导致患者长期处于高疾病活动度状态，影响生活质量。其次，增加并发症风险。持续的高疾病活动度会增加心血管疾病、肺纤维化等并发症的发生概率。此外，治疗达标率低。由于甲氨蝶呤使用率和剂量不足，我国RA患者的治疗达标率较低2。
因此，呼吁提高甲氨蝶呤的使用率，并确保剂量足够，以便准确评估药物疗效。甲氨蝶呤使用需兼顾个体化原则与剂量优化。建议初始剂量为每周5mg，耐受良好者可逐渐增加量到每周10-12.5mg，逐步调整至目标剂量15-20mg/周。对于体重较大患者，可进一步上调至20-25mg/周，但需密切监测不良反应，确保在安全范围内实现最大治疗效益。
选择给药途径和优化剂量
Q2：甲氨蝶呤在治疗类风湿关节炎中如何发挥重要作用，为何取决于给药途径和剂量？
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魏蔚教授：甲氨蝶呤是类风湿关节炎治疗的锚定药物和基础用药，并非所有患者都需要直接使用生物制剂。甲氨蝶呤在体内需要转化为多聚谷氨酸化甲氨蝶呤（MTX-PG）,从而发挥它的药理作用。MTX-PG是MTX的活性代谢产物，影响细胞代谢，对治疗RA具有重要作用。
口服甲氨蝶呤与皮下注射剂型在活性药物转化效率上存在差异，且转化效率与剂量相关。剂量越高，活性代谢物浓度越大，药效越显著。此外，皮下注射剂型较口服剂型具有显著优势：药代生物学研究表明，更换为皮下注射后，红细胞内长链多聚谷氨酸化甲氨蝶呤水平可增加132%，从而更有效地抑制RA患者的疾病活动度，增强抗风湿作用3。这一剂型的推出也为口服不耐受患者提供了更好的治疗选择。
Q3：如何优化甲氨蝶呤剂量，并通过个体化剂量调整，在确保疗效的同时，减少不良反应？
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魏蔚教授：甲氨蝶呤是对RA治疗非常有效的药物，但在国内的口服剂型由于适应症标注为肿瘤治疗，而非类风湿关节炎（RA），这导致部分患者在看到说明书后对药物的适用性产生疑问，甚至拒绝使用。这种情况下，医生需要花时间向患者解释，但仍有部分患者无法接受，这在一定程度上限制了口服甲氨蝶呤的临床应用。
相比之下，皮下注射剂型的适应症明确标注为类风湿关节炎，这显著提高了患者的接受度。无论是口服还是皮下注射剂型，我们通常建议从小剂量开始，每周给药一次。起始剂量可以从5mg开始，然后根据患者的耐受性逐步增加至7.5mg、10mg、12.5mg，甚至15mg或更高。对于老年人或肾功能不全的患者，需要适当减量，尤其是尿毒症患者，该药物是禁忌的。
令人欣慰的是，目前说明书与临床实践长期不符的状况已有改变。国内唯一拥有RA适应症的甲氨蝶呤制剂——甲氨蝶呤注射液（预充式）彻底解决了这一问题。医生在开具处方时无需再详细解释甲氨蝶呤的说明书为何主要标注为肿瘤用药而非RA治疗，提升医患沟通的效率，从而确保风湿科医师在开具甲氨蝶呤处方时能够依据规范，体现用药的合理性与科学性。
此外，皮下注射剂型的生物利用度明显高于口服剂型，在10~15mg剂量下，皮下注射生物利用度约为口服的1.21到1.14倍4。对于那些对口服剂型不耐受或疗效不佳的患者，我们建议转为皮下注射。在转换剂型时，如果患者原口服剂量≤10mg/周，可以直接等量转换为皮下注射；如果口服剂量＞10mg/周，皮下注射剂量可以按口服剂量的80%~90%调整。这是因为皮下注射的高生物利用度可以减少单次剂量，同时保持疗效。
而且，甲氨蝶呤注射液（预充式）是目前唯一可为RA患者提供医保报销的甲氨蝶呤制剂，减轻患者负担。
更优的治疗选择和依从性
Q4：皮下注射甲氨蝶呤在快速起效和安全耐受方面有何优势？
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魏蔚教授：在类风湿关节炎（RA）治疗中，皮下注射甲氨蝶呤相比口服给药具有显著的优势，尤其在提高生物利用度和减少胃肠道副作用方面表现突出。
皮下注射甲氨蝶呤生物利用度高，30分钟即可达到药物峰值浓度，而口服同等剂量需1~2小时。这种快速达峰能加速药物在滑膜组织中的分布，更早抑制炎症通路，对重症患者尤其关键。
临床中，甲氨蝶呤起效因人而异，通常需数周甚至数月，但早期维持稳定药物浓度至关重要。对于重症患者，早期选择皮下注射剂型并维持三个月以上，可快速起效，缩短急性期病程，加速疾病缓解和达标5。
其次，皮下注射显著减少胃肠道副作用。许多患者对口服药物存在心理障碍，甚至在服药前就出现恶心等不适。更换为皮下注射剂型后，这类患者将获益显著。新剂型明确标注类风湿关节炎适应症，特别适合重症或急性发作的患者，为他们提供了更优的治疗选择。
Q5：皮下注射甲氨蝶呤在类风湿关节炎的长期升阶治疗中具有哪些明确的临床优势？这些优势如何推动RA治疗策略的优化？
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魏蔚教授：类风湿关节炎的治疗强调长期缓解，以减少远期并发症并提高生活质量。因此，我们注重全病程管理，预防复发并降低复发频率。甲氨蝶呤在这一过程中发挥着重要作用，尤其是在生物制剂出现之前，其长期应用的安全性和有效性数据非常丰富，能有效控制疾病活动度和减少复发。
我们建议规范使用甲氨蝶呤，并在治疗初期的3至6个月内评估疾病活动度6。若3个月达标，则观察是否能持续维持缓解或低疾病活动度；若6个月以上达标，可考虑减量7。国际上自2015年起提倡持续缓解12个月，以改善患者预后8。
然而，尽管我们推动规范治疗，但由于地区差异、患者依从性及专科医生水平不一，各地治疗规范性存在差异。许多患者在使用慢作用药3至4个月甚至1至2个月后因效果不明显而停药，数据显示，使用甲氨蝶呤不足6个月的患者高达85%以上6，仅32.5%的甲氨蝶呤治疗RA患者的疗程超过6个月9。这凸显了推动规范诊疗并向基层延伸的重要性。
提高患者依从性是关键。皮下注射剂型因其便利性和高药物保有率（两年后75%以上患者持续使用）显著提高了依从性10。我们与国内外同行交流时发现，患者依从性差是普遍问题。因此，加强患者教育和改变患者习惯对提高依从性至关重要。
小结
甲氨蝶呤皮下注射剂型在RA治疗中展现出显著优势，包括快速起效、提高生物利用度、减少胃肠道副作用以及提高患者依从性。通过优化剂量调整和给药途径，皮下注射甲氨蝶呤能够更有效地控制疾病活动度，改善患者预后。未来，随着规范诊疗的推广和患者教育的加强，甲氨蝶呤皮下注射有望在RA治疗中发挥更大作用，推动RA治疗策略迈向新高度，为患者带来长期缓解和更高生活质量。
参考文献：
1. 姜楠, 田新平, 曾小峰. 提高规范诊疗水平 改善我国类风湿关节炎患者预后[J]. 中华内科杂志, 2024, 63(11): 1049-1051.
2.韩艺钧, 陈小莉, 李常虹, 赵金霞. 甲氨蝶呤在类风湿关节炎患者中的应用现状[J]. 北京大学学报（医学版）, 2024, 56(6): 994-1000.
3.Musdalita, E., Hidayat, R., Sumariyono, S., Wibowo, S. A. K., Ariane, A., Shatri, H., Rengganis, I., & Antono, D. (2022).
4.Schiff MH, et al. Ann Rheum Dis 2014;73:1549-1551.
5.刘海波, 孔庆涛, & 桑红. (2020). 甲氨蝶呤皮下注射治疗应用与展望. 中华皮肤科杂志, 53(6), 483-486. https://doi.org/10.35541/cjd.20190147.
6.《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》
7.Lau CS, et al. Int J Rheum Dis,2015,18(7):685-713.
8.Lau CS, et al. Int J Rheum Dis,2019,22(3):357-375.
9. 战略地图调研
10.DG I Scott Scand et al. J Rheumatol.2014;43(6):470-6.
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