Cancer Res:中山大学李永红/周芳坚/王军发现前列腺癌恩杂鲁胺耐药的潜在机理

2023-11-18 iNature iNature 发表于上海

该研究利用全基因组CRISPR - Cas9文库筛选,发现靶向糖酵解酶磷酸甘油酸变位酶PGAM2,在体内和体外均显著增强了ENZ耐药前列腺癌细胞对ENZ的敏感性。

新一代雄激素受体( AR )抑制剂恩杂鲁胺( ENZ )是转移性前列腺癌的主要治疗手段。然而,大多数患者抵抗发生迅速,一旦抵抗发生治疗选择有限。因此,迫切需要确定克服ENZ耐药的有效靶点。

2023年11月15日,中山大学李永红、周芳坚及王军共同通讯在Cancer Research 上在线发表题为“Targeting the metabolic enzyme PGAM2 overcomes enzalutamide resistance in castration-resistant prostate cancer by inhibiting BCL2 signaling”的研究论文,该研究利用全基因组CRISPR - Cas9文库筛选,发现靶向糖酵解酶磷酸甘油酸变位酶PGAM2,在体内和体外均显著增强了ENZ耐药前列腺癌细胞对ENZ的敏感性。PGAM2的抑制和ENZ的处理通过降低抗凋亡蛋白BCL-xL的水平和增加促凋亡蛋白BAD的活性来触发细胞凋亡。

机制上,PGAM2与14 - 3 - 3 ζ结合并促进其与磷酸化BAD的相互作用,导致BCL - xL的激活,进而抵抗ENZ诱导的细胞凋亡。此外,受AR转录调控的PGAM2高表达与前列腺癌患者较短的生存期和ENZ耐药的快速发展有关。总之,这些发现提供了PGAM2促进ENZ耐药的非代谢功能的证据,并确定了PGAM2抑制是ENZ耐药前列腺癌的一种有前途的治疗策略。

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下一代雄激素受体(AR)抑制剂恩杂鲁胺(enzalutamide, ENZ)是目前转移性前列腺癌的主要治疗药物。然而,这种疾病可能会复发并发展到ENZ耐药阶段,因此治疗选择有限。ENZ的抗肿瘤活性主要是通过抑制活化的AR核向雄激素反应元件的易位和诱导癌细胞凋亡来实现的。因此,抗凋亡BCL2蛋白家族成员BCL-xL和MCL1在前列腺癌细胞中的过度表达是导致ENZ耐药的关键机制。

BCL2家族蛋白通过平衡促凋亡BH3蛋白(如BIM、BID、BAD、PUMA和NOXA)和抗凋亡家族成员(如BCL2、BCL-xL、MCL1和BCL-w),介导细胞凋亡的内在途径或线粒体途径。促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白之间的平衡决定了效应蛋白(BAX和BAK)是否被激活,从而导致随后的线粒体外膜通透。最后,细胞色素c的释放和caspase 9的激活最终导致全细胞的蛋白水解和细胞死亡。抗凋亡BCL2蛋白的上调或过度激活与治疗耐药有关,靶向BCL2蛋白可能是克服ENZ耐药的一种有希望的策略。

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PGAM2缺失增强了体外培养的CRPC细胞对ENZ的敏感性(图源自Cancer Research 

磷酸甘油酸突变酶(PGAM)是一种糖酵解酶,是由B-PGAM和M-PGAM亚基组成的二聚体蛋白,它催化3-磷酸甘油酸(3-PGA)转化为2-磷酸甘油酸(2-PGA),这是糖酵解的关键步骤。PGAM2是M-PGAM的同二聚体,也是一种糖酵解酶,由于其调节糖酵解的功能而具有致癌能力。近年来的研究表明,代谢酶通过多种非代谢途径广泛参与多种生物过程,在基因表达调控、DNA损伤修复、细胞周期调控等方面发挥重要作用。例如,PGAM1与磷酸化的野生型p53诱导磷酸酶1 (WIP1)结合,阻止其转运到细胞核。了解代谢酶的非规范机制在癌症发展中的作用,可能有助于确定癌症的新脆弱性,从而成为治疗目标。

该研究发现PGAM2直接结合酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶活化蛋白zeta (14-3-3ζ),并促进其与磷酸化的BAD相互作用,导致BCL-xL活化并随后抵抗enz诱导的细胞凋亡。值得注意的是,抑制PGAM2表达克服了ENZ耐药,这表明ENZ耐药前列腺癌的治疗策略很有前景。

参考信息:

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-23-0308

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