JCO：沈琳教授团队发现NOTCH1突变显著预测替雷利珠单抗在晚期食管鳞癌中的生存获益

尽管程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂已成为晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）二线治疗的重要手段，但临床观察显示，仅有部分患者能够从中获得持久的生存获益。这使得寻找可靠的预测性生物标志物变得尤为迫切，以指导临床医生更精准地选择合适的患者进行免疫治疗。

替雷利珠单抗(Tislelizumab，商品名TEVIMBRA®、百泽安®)是由百济神州研发的一款针对PD-1(程序性细胞死亡蛋白1)受体的人源化免疫球蛋白G4单克隆抗体。其独特之处在于，能最大限度减少与巨噬细胞上Fcγ受体的结合，有效打破癌细胞的防御机制，助力免疫系统精准识别并及时杀伤肿瘤细胞。

本研究是RATIONALE-302试验的一项重要的生物标志物分析，旨在探索预测替雷利珠单抗疗效的潜在生物标志物，研究结果发表在JCO上，研究团队由沈琳教授领衔。

NOTCH1突变展现强大的预测潜力

本项生物标志物分析取得了令人瞩目的发现，揭示了NOTCH1突变在预测替雷利珠单抗疗效方面的关键作用：

1. NOTCH1突变的预测价值

• 生存获益显著： 研究结果显示，在接受替雷利珠单抗治疗的患者中，携带NOTCH1突变的患者展现出显著的生存优势。其中位总生存期（mOS）长达18.4个月，而接受化疗的NOTCH1突变患者的mOS仅为5.3个月，风险比（HR）为0.35。统计学分析显示，NOTCH1突变与治疗方式之间存在显著的交互作用（交互作用P=0.0372），强烈提示NOTCH1突变是替雷利珠单抗疗效的预测性生物标志物。
• 独立于PD-L1和TMB： 令人鼓舞的是，NOTCH1突变的预测价值似乎独立于PD-L1表达水平和肿瘤突变负荷（TMB）。即使在PD-L1表达较低（<1%）或TMB较低的患者中，携带NOTCH1突变仍然与替雷利珠单抗的生存获益相关，这表明NOTCH1突变可能成为一个独立的生物标志物，弥补了PD-L1和TMB在预测免疫治疗疗效方面的局限性。
• 跨癌种验证： 为了进一步验证NOTCH1突变的预测价值，研究人员在美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的一个独立的泛癌种队列中进行了分析。结果显示，在接受抗PD-1/PD-L1治疗的患者中，NOTCH1突变患者的总生存期也显著优于NOTCH1野生型患者（HR=0.66，P=0.04），这为NOTCH1突变作为免疫治疗生物标志物的潜力提供了跨癌种的支持。

2. 肿瘤微环境（TME）机制

研究深入探索了NOTCH1突变与肿瘤微环境的关联，揭示了其潜在的免疫调节机制：

• 免疫激活特征： 基因表达谱分析显示，NOTCH1突变与I型干扰素（IFN-I）和Toll样受体（TLR）信号通路的富集显著相关。同时，在NOTCH1突变肿瘤中，B细胞、中性粒细胞和M2型巨噬细胞的浸润减少，这提示NOTCH1突变可能与一个更加活跃、促炎症的免疫微环境相关，更有利于免疫检查点抑制剂发挥作用。
• 小鼠模型验证： 为了在体内进一步验证这些发现，研究人员构建了Notch1敲除的ESCC小鼠模型。结果显示，在这些模型中，抗PD-1治疗能够显著抑制肿瘤的生长。进一步的TME分析表明，与对照组相比，Notch1敲除肿瘤的微环境中CD8+ T细胞（ cytotoxic T lymphocytes，细胞毒性T淋巴细胞）的比例升高，而具有免疫抑制作用的中性粒细胞和M2型巨噬细胞则减少，这与临床样本的观察结果高度一致，为NOTCH1突变通过重塑免疫微环境增强抗PD-1疗效提供了有力的机制证据。

3. 转录组标志物

研究还探索了基于转录组的预测标志物：

• 正向预测标志物： 研究发现，I型干扰素（IFN-I）和TLR信号通路的高表达与替雷利珠单抗治疗后患者的总生存期改善显著相关（HR分别为0.55和0.53），提示这些信号通路可能作为预测免疫治疗反应的潜在正向标志物。
• 负向预测标志物： 相反，B细胞和中性粒细胞相关的基因特征与患者较差的免疫治疗反应相关，暗示这些免疫细胞亚群可能在肿瘤微环境中发挥免疫抑制作用。

4. 联合标志物的临床潜力

研究还探索了NOTCH1突变与其他已知生物标志物联合使用的潜力：

• NOTCH1突变+PD-L1高表达： 联合分析显示，NOTCH1突变与PD-L1高表达（CPS≥1）联合使用可以进一步优化患者分层，识别出对替雷利珠单抗治疗具有更高获益潜力的患者群体（交互作用P=0.00486），提示联合生物标志物策略可能更有效地指导临床实践。

临床意义：为ESCC精准免疫治疗提供新视角

本研究的发现具有重要的临床意义：

• 精准治疗依据： 研究结果强有力地表明，NOTCH1突变可以作为替雷利珠单抗疗效的一个独立的预测性生物标志物，尤其对于那些PD-L1表达较低或TMB较低的ESCC患者，NOTCH1突变的检测可能提供重要的治疗决策依据。
• 检测可行性高： NOTCH1基因突变的检测技术已经相对成熟，可以通过二代测序（NGS）等方法进行，易于在临床实践中推广应用。
• 联合治疗方向： 研究揭示了NOTCH1突变与免疫微环境的密切关系，提示靶向NOTCH通路可能具有增强免疫治疗效果的潜力，为未来开发新型联合治疗策略提供了重要的理论基础。

研究局限性：未来研究方向

尽管本研究取得了重要的进展，但也存在一定的局限性：

1. 回顾性分析： 本研究是一项回顾性生物标志物分析，其结论需要在未来的前瞻性随机临床试验中得到进一步的验证。
2. 样本量限制： 尽管总体样本量较大，但在一些亚组分析中（例如，基于TMB进行分层），由于样本量不足，部分结果未能达到统计学显著性。
3. 突变异质性： 研究未能明确NOTCH1突变的具体功能分型（例如，是失活突变还是特定位点的差异），这可能影响其对免疫微环境和治疗反应的具体影响。

未来方向：深化机制探索与临床转化

基于本研究的发现，未来的研究方向应包括：

• 开展前瞻性临床试验，以验证NOTCH1突变在预测抗PD-1治疗疗效方面的价值，并探索其在临床实践中的应用。
• 深入探索NOTCH通路抑制剂与免疫治疗的协同作用，为开发更有效的联合治疗方案提供依据。
• 结合多组学数据，例如单细胞测序、蛋白质组学等，进一步解析NOTCH1突变如何动态调控肿瘤微环境，以及这种调控如何影响免疫治疗的反应。

结论：NOTCH1突变是ESCC免疫治疗的新型关键生物标志物

本项研究的重要发现表明，NOTCH1突变是晚期或转移性ESCC患者从抗PD-1治疗（特别是替雷利珠单抗）中获益的一个关键生物标志物。其预测价值独立于PD-L1和TMB，并且与肿瘤微环境的免疫激活密切相关。这些发现为ESCC的个体化免疫治疗提供了新的策略和方向，并为未来探索基于NOTCH通路的联合治疗奠定了基础。通讯作者沈琳教授及其团队的这项研究成果，无疑为ESCC的精准治疗领域带来了新的曙光。

原始出处：

Lu Z, Du W, Jiao X, Wang Y, Shi J, Shi Y, Shu Y, Niu Z, Hara H, Wu J, Hsu CH, Van Cutsem E, Brock MV, Zhang Z, Ding N, Zhang Y, Shen Z, Shen L. NOTCH1 Mutation and Survival Analysis of Tislelizumab in Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Biomarker Analysis From the Randomized, Phase III, RATIONALE-302 Trial. J Clin Oncol. 2025 Apr 3:JCO2401818. doi: 10.1200/JCO-24-01818