论文解读｜雄激素受体在前列腺癌中通过雄激素驱动的染色质环化构象转录抑制核受体LRH-1的表达

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前列腺癌是男性常见恶性肿瘤之一，雄激素受体（AR）信号通路是前列腺癌发生发展的关键驱动因素，越来越多的证据表明 AR 可作为转录抑制因子发挥调控作用。然而，AR抑制靶点及其作用机制在前列腺癌及去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中仍不甚明了。肿瘤内雄激素生物合成被认为是导致CRPC中AR信号持续激活的重要因素。

近日，香港中文大学的Franky Leung Chan/Yuliang Wang教授团队在本刊发表了题为“Androgen receptor acts as the transcriptional repressor of the nuclear receptor LRH-1 via the androgen-driven chromatin looping conformation in prostate cancer”的研究论文。此前，研究团队已证实核受体肝受体同源物1（LRH-1，NR5A2）可通过直接转录调控多种关键类固醇合成酶，从而促进CRPC肿瘤内雄激素生物合成。然而，LRH-1在前列腺癌中的转录调控机制尚不清楚。

本研究表明，雄激素激活的AR信号可抑制前列腺癌细胞中LRH-1的表达。此外，我们的基因组学分析进一步表明，雄激素激活的AR对NR5A2的转录抑制是通过诱导NR5A2拓扑关联结构域形成一种独特的雄激素依赖性染色质环化来实现的（图1）。

图1 雄激素诱导的NR5A2拓扑关联结构域内染色质环动态构象变化的示意图（原文中Figure 7C）

研究结果

1. LRH-1在CRPC中表达显著上调

研究人员通过分析多个前列腺癌动物及细胞模型，发现LRH-1表达在CRPC中显著上调。

2. LRH-1表达在前列腺癌细胞中与AR信号通路呈负相关

研究表明，在前列腺癌细胞中LRH-1的表达水平与AR信号通路活性呈负相关，研究人员进一步用活性炭处理的胎牛血清（CS-FBS，用于模拟雄激素剥夺）培养AR阳性的前列腺癌细胞LNCaP和VCaP，结果表明CS-FBS培养可导致AR阳性的前列腺癌细胞中LRH-1的表达水平升高，而KLK3（PSA）水平降低（图2）。

图2 LRH-1表达在前列腺癌细胞中与AR信号通路呈负相关（原文中Figure 2）

3. 雄激素激活的AR信号抑制LRH-1表达

在经过DHT处理的AR阳性的前列腺癌细胞中，LRH-1的表达水平呈剂量和时间依赖性抑制；使用AR拮抗剂恩杂鲁胺处理后，前列腺癌细胞中LRH-1的表达升高。研究人员进一步构建了AR敲低的VCaP细胞系（内源性野生型AR高表达）和AR过表达的DU 145细胞系（AR阴性），AR的稳定敲低可显著提高LRH-1的表达水平，相反，AR的稳定过表达可显著抑制LRH-1的表达水平。

4. NR5A2基因调控区域内存在多个功能性AR结合位点

    通过生物信息学分析，研究人员确定了AR调控的拓扑关联域（Topologically associated domains, TADs），并在NR5A2的启动子和增强子内识别出多个潜在的AR染色质结合位点（AR binding site, ARBS）。ChIP-PCR结果表明识别出的ARBS均显示出明显的AR结合信号，且DHT处理进一步增强了AR结合信号（图3）。

图3 NR5A2基因调控区域内存在多个功能性AR结合位点（原文中Figure 5）

5. AR通过诱导雄激素依赖性染色质环化抑制LRH-1表达

ChIP-3C实验结果表明，NR5A2增强子区域的ARBS1和ARBS2会持续与NR5A2启动子相互作用，形成AR依赖性染色质环，而DHT会进一步增强这种相互作用。此外，NR5A2增强子区域的ARBS3与启动子相互作用形成的染色质环可被DHT特异性诱导形成。同时，研究人员构建了多个含有ARBS序列的荧光素酶报告基因系统，进一步证实ARBS对于AR介导的NR5A2转录抑制至关重要（图4）。

图4 AR通过诱导雄激素依赖性染色质环化抑制LRH-1表达（原文中Figure 6）

研究意义:

本研究揭示了雄激素激活的AR信号调控NR5A2转录抑制的分子机制：AR与NR5A2的增强子和启动子区域结合，形成独特的染色质环，导致RNA聚合酶II起始的NR5A2转录被抑制，该机制导致CRPC中LRH-1基因表达增加，进而在维持CRPC内的雄激素稳态中发挥重要作用。目前已研发出多种靶向LRH-1的小分子抑制剂药物，本研究结果为LRH-1抑制剂和雄激素剥夺治疗（Androgen deprivation treatment, ADT）在CRPC中的联合应用提供了新的理论依据。

文章来源

免费全文下载链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304225003927

引用这篇文章：

You W, Gao T, Li H, et al. Androgen receptor acts as the transcriptional repressor of the nuclear receptor LRH-1 via the androgen-driven chromatin looping conformation in prostate cancer. Genes Dis.2026;13(4):101903.