AUTOPHAGY:自噬增强引发共济失调

2020-08-24 haibei MedSci原创

共济失调是一种常染色体隐性疾病,其特点是共济失调,同时伴有小脑浦肯野细胞变性、免疫缺陷、易受X射线影响、易患癌症、不育和其他症状。它是由一个单一的基因--ATM(共济失调性端叶增生症突变)引起的。

共济失调是一种常染色体隐性疾病,其特点是共济失调,同时伴有小脑浦肯野细胞变性、免疫缺陷、易受X射线影响、易患癌症、不育和其他症状。它是由一个单一的基因--ATM(共济失调性端叶增生症突变)引起的,该基因编码的蛋白是一个370kDa的磷脂酰肌醇3激酶相关激酶(PIKK)家族的成员。ATM和它的PIKK姐妹激酶ATR(共济失调性端粒体病和Rad3相关)在DNA损伤反应中发挥作用。ATR主要参与单链DNA断裂的修复;ATM则更多地参与双链断裂的修复。一些A-T表型似乎与DNA损伤修复有关(辐射敏感性和癌症倾向)。然而,我们对于神经系统的缺陷,包括DNA修复受损如何导致A-T的临床症状还不太清楚。

除了在细胞核中发挥DNA损伤修复的作用外,ATM和ATR还存在于细胞质中。过氧化物酶体、突触小体和溶酶体都与ATM蛋白有关。此外,葡萄糖转运体也是ATM激酶的靶点,提示ATM在调节葡萄糖代谢中可能有核外作用。

最近,研究人员在Autophagy杂志上发文,报道了ATM突变导致A-T的复杂表型的部分原因可能在于自噬和溶酶体异常。

研究人员发现ATM通过自噬途径降解,而ATR则由蛋白酶体加工降解。自噬和溶酶体运输在atm-/-神经元中均出现了异常,并且该缺陷会影响细胞功能,如突触维持,神经元存活和葡萄糖摄取。

在atm-/-溶酶体中,研究人员观察到自噬通量上调,这与更酸性的pH相关。重要的是,研究人员发现ATP6V1A(ATP酶,H +转运,溶酶体V1亚基A)质子泵是ATM激酶的靶标。在atm-/-神经元中,溶酶体表现出增强的逆行转运并聚集在核周区域。研究人员将此变化归因于ATM和逆行转运运动蛋白dynein之间意外的物理相互作用。

因此,该作用会抑制了SLC2A4 / GLUT4(溶质载体家族4 [促进的葡萄糖转运蛋白],成员4)向质膜的转运,而增加其向溶酶体的转运,导致葡萄糖摄取能力受损。

总之,这些数据强调了ATM参与各种神经元小泡的运输过程,从而为A-T的发病机理提供了新的见解,可能帮助开发新的治疗方法。

 

原始出处:

Aifang Cheng et al. ATM loss disrupts the autophagy-lysosomal pathway. AUTOPHAGY 2020, DOI: https://doi.org/10.1080/15548627.2020.1805860

 

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