凶险的“噬血细胞综合征”，如何诊断和治疗？

噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome）是一种单核巨噬细胞系统的反应增生性疾病，亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），又称噬血细胞性网状细胞增生症（hemophagocytic reticulosis），反应性组织细胞增多症（reactive hemophagocytic histiocytosis，RH）。

病因和发病机制

本综合征的发病机制尚不明确，目前认为是一种由遗传性或获得性免疫调节异常导致的过度炎症反应综合征。这种免疫调节异常主要由淋巴细胞、单核细胞和吞噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞因子而引起一系列炎症反应。

噬血细胞综合征由于触发因素不同，通常被分为“原发性/遗传性”和“继发性/获得性”两大类。

原发性噬血细胞综合征具有明确的家族遗传和（或）基因缺失，通常于幼年发病，也可迟至青少年期或成人期发病，细胞毒功能缺陷是原发性HLH的本质。根据缺陷基因的特点分为家族性HLH（FHL）、免疫缺陷综合征相关性HLH和EB病毒驱动型HLH。

继发性噬血细胞综合征可发生于任何年龄，常常由感染、恶性肿瘤或风湿性疾病等潜在疾病触发。感染通常见于EB病毒、疱疹病毒、CMV等；恶性肿瘤多见于淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、急性非淋巴细胞白血病。

临床类型及表现

常见的临床表现有：

1.发热

几乎所有的HLH患者均会出现发热，通常体温≥38.5℃，持续发热超过一周，且抗感染治疗无效。

2.肝、脾进行性肿大、淋巴结肿大

约有一半患者淋巴结肿大，甚至为巨大淋巴结。

3.肝炎和凝血功能障碍

大多数患者均有肝炎表现，这可能因为活化的巨噬细胞导致组织浸润引起肝脾大、转氨酶升高和胆红素增高，并产生大量炎性细胞因子造成组织损伤，引起肝细胞功能的损害。其严重程度不等，可从非常轻度的转氨酶升高到暴发性肝功能衰竭。相当一部分患者表现有弥散性血管内凝血（DIC），且急性出血的风险很高。

4.中枢神经系统症状

晚期多见，但也可发生在病程早期。表现为兴奋、抽搐、小儿前囟饱胀、颈强直、肌张力增高或降低、第Ⅵ或第Ⅶ对脑神经麻痹、共济失调、偏瘫或全瘫、失明和意识障碍、颅内压增高等。

5.其他

约20%患者可出现一过性皮疹。此外，还可出现腹水等。可有寒战、乏力、厌食、体重下降、胃肠道症状、呼吸系统症状等。

诊断 

噬血细胞综合征诊断指标，符合以下2条中的1条即可。

1.分子生物学诊断符合HPS

家族性HLH患者可有穿孔素（PRF）编码基因突变、UNC13D（17q25）和STX11（6q24）基因突变；EB病毒驱动型HLH患者可有SAP基因（Xq25）突变；免疫缺陷综合征相关性HLH患者可有LYST基因（1q42）、RAB27a基因（15q21）突变

2.具有以下临床和实验室指标（8条中符合5条即可）：

①发热：持续>7天，体温>3.5℃；

②脾大；

③血细胞减少（累及外周血两系或三系），血红蛋白<90g/L（对于<4周的婴儿：血红蛋白水平<100g/L），血小板计数<100×109/L，中性粒细胞计数<1.0×109/L；

④高甘油三酯血症（≥3mmol/L）和（或）低纤维蛋白原血症（Fib≤1.5g/L）；

⑤在骨髓、脾脏、脑脊液或淋巴结里找到噬血细胞，未见恶性肿瘤细胞；

⑥NK细胞活性降低或消失；

⑦铁蛋白≥500μg/L；

⑧ sCD25（可溶性白介素 2 受体）≥2400U/ml。

由于诱发HLH的原因多种多样，所有患者均应积极寻找潜在的疾病。原发性HLH可以通过基因筛查明确诊断，而继发性HLH在初诊时原发病表现常常被HLH临床表现所掩盖。仔细询问病史，观察病情，完善感染、肿瘤、免疫学等相关检查有助于发现HLH背后的潜在疾病。

治疗

一、HLH2方案

目前标准的HLH治疗方案，即HLH-94或HLH-04方案，采用足叶乙苷、地塞米松联合或不联合环孢霉素A治疗活动期HLH，将疾病的缓解率从过去的不足10%提高到70%左右。HLH-94标准包括8周的诱导治疗：地塞米松、依托泊苷和鞘内注射甲氨蝶呤。与HLH-94相比，HLH-2004主要的修改是将环孢霉素A（CSA）给药时间调整至诱导开始时，并添加了鞘内注射治疗，HLH-2004在诱导缓解率和3年预期生存率等各方面均与HLH-1994相当，未存在明显的统计学差异。HLH2 2004方案具体如下：

1.早期治疗

（1）依托泊苷：150mg/m2，每周 2 次静滴（1~2周），150mg/m2，每周1次静滴（3~8周）。

（2）地塞米松：1~2 周，10mg/m2；3~4 周，5mg/m2；5~6周，2.5mg/m2；7 周，1.25mg/m2；8 周减停。

（3）环孢素 A：6mg/（kg·d）（每日分 2 次服用），目的浓度200mg/L（有效浓度）；

（4）鞘内注射甲氨蝶呤和地塞米松：出现进展性的中枢神经系统症状或者脑脊液异常情况要进行4周的鞘内注射。

2. 维持治疗

（1）依托泊苷：150mg/m2，每 2 周 1 次。

（2）地塞米松：每 2 周应用：10mg/m2用 3 天。

（3）环孢素A：目的浓度 200mg/L。

 诱导治疗的主要目标是抑制危及生命的炎症过程，它是HLH发病的基础。在8周治疗后，患者可以暂停止治疗，或者转为维持治疗，或进行异基因造血干细胞移植。

二、复发治疗

复发患者通常对初始治疗的强化方案有效，由于感染或者接种疫苗可以启动免疫反应，引起HPS复发，所以广谱抗生素、抗病毒、抗真菌治疗应该被考虑作为支持治疗策略。

对于HLH2方案治疗失败患者，目前挽救治疗包括：

1.联合化疗　包括CHOP样方案、FD±丙种球蛋白等方案。

2.靶向治疗　美罗华、阿伦单抗、阿那白滞素（anakinra）、达珠单抗（daclizumab）、托珠单抗（tocilizumab）、英夫利昔单抗（infliximab）和鲁索替尼。

3.脾切除术。

4.血浆置换。

三、异基因造血干细胞移植

异基因骨髓移植是FHL唯一的治愈方法。对于难治性HLH，化疗后一旦病情稳定，应进行异基因造血干细胞移植。

参考来源：淋巴瘤诊疗手册.人民卫生出版社