中国农业大学马晓溦团队《ACS Nano》:脂肪组织天然靶向的重组高密度脂蛋白平台用于局部减脂治疗

2024-05-21 BioMed科技 BioMed科技 发表于上海

该研究利用重组密度脂蛋白对于脂肪组织的天然靶向能力及温敏水凝胶在局部组织较长时间内控制药物释放的特性,实现了靶向脂肪细胞、促进白色脂肪细胞棕化、调节脂质代谢和控制炎症的一步式肥胖治疗策略。

作为日益严重的公共健康问题,肥胖是诱发多种慢性疾病的诱因,如糖尿病,高血压,癌症等。然而,现有的抗肥胖药物不仅在疗效上有限,而且常伴有全身毒副作用。因此,迫切需要有效的治疗方法,能够选择性地靶向脂肪组织,提高局部能量消耗,以克服现有抗肥胖疗法的局限性。

近日,中国农业大学马晓溦副教授等人设计了一种负载重组高密度脂蛋白的温度敏感的水凝胶药物递送系统(rHDL@Res/gel),以实现白藜芦醇(Res)在脂肪组织中的靶向递送。该研究利用重组密度脂蛋白对于脂肪组织的天然靶向能力(有效靶向脂肪细胞表面的SR-BI)及温敏水凝胶在局部组织较长时间内控制药物释放的特性,实现了靶向脂肪细胞、促进白色脂肪细胞棕化、调节脂质代谢和控制炎症的一步式肥胖治疗策略。相关工作以“Development of Recombinant High-Density Lipoprotein Platform with Innate Adipose Tissue-Targeting Abilities for Regional Fat Reduction”为题发表在ACS Nano

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文章要点

本研究中,作者成功将3T3-L1前脂肪细胞诱导为成熟的脂肪细胞,以研究rHDL@Res对成熟3T3-L1脂肪细胞棕化的影响。发现rHDL@Res对成熟3T3-L1脂肪细胞的脂质积累有明显的抑制作用。成熟的3T3-L1脂肪细胞中线粒体长度较短,数量较少,且形态为短丝状或颗粒状,线粒体代谢缓慢。而rHDL@Res处理后,成熟的3T3-L1脂肪细胞中线粒体的数量和长度都显著增加,表现为细长丝状结构特征,线粒体代谢旺盛,有效增加能量消耗。(图1)此外rHDL@Res处理后,成熟的3T3-L1脂肪细胞中的棕色脂肪相关基因(PGC-1α,UCP1,PPARγ等)明显上调,表明rHDL@Res诱导白色脂肪细胞发生棕化,以促进脂肪细胞能量消耗增加。(图2)

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图1 rHDL@Res在细胞水平上的抗肥胖作用

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图2 rHDL@Res促进白色脂肪细胞棕化

作者成功构建高脂饮食(HFD)诱导的肥胖小鼠模型,每4天腹股沟皮下注射一次rHDL@Res/gel,总计24天。经过24天的治疗,rHDL@Res/gel处理组肥胖小鼠的代谢状况得到明显改善,腹股沟白色脂肪组织(ingWATs)减少了68.2%,H&E染色结果表明rHDL@Res/gel处理组白色脂肪细胞明显萎缩,棕色脂肪细胞大量出现。同时,小鼠体重相对于初始重量减少了27%。组织水平上进一步验证了rHDL@Res/gel促进白色脂肪组织棕化的效果。(图3)

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图3 rHDL@Res/gel对HFD诱导的肥胖小鼠的抗肥胖作用

为了进一步探究rHDL@Res/gel对脂质代谢的影响,对小鼠腹股沟白色脂肪组织进行脂质组学分析。作者结合实验结果推测白藜芦醇激活了AMPK信号通路,最终引发了白色脂肪组织的重塑,促进白色脂肪组织的棕化。SIRT1的激活是通过AMPKα磷酸化介导的。SIRT1参与多种代谢活动,包括通过调节PPARγ和PGC-1α的活性来改善葡萄糖稳态和脂肪组织的重组。这种调节导致UCP1表达量增加,UCP1是脂肪组织中增强产热和促进脂肪棕化的关键因素。基于脂质组学结果,进一步表明甘油三酯(TG)首先被分解成甘油和脂肪酸,而这些脂肪酸随后经过β-氧化,生成乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A,用于合成棕榈酸,然后转化为甘油二酯(DAG)。DAG是合成膜磷脂的前体,包括PA、PC、PE、PI和PS。简而言之,rHDL@Res/gel促进了脂肪酸向磷脂(PA,PC)的转化,加速了脂肪动员,减少了甘油三酯的蓄积,从而导致脂肪组织的减少。(图4)

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图4 rHDL@ Res/gel对脂质代谢产物的调节

结论与展望

综上所述,作者设计了一个基于rHDL的药物递送系统,旨在有效控制局部肥胖。利用rHDL负载Res可显著提高其水溶性和化学稳定性。同时,rHDL可有效靶向脂肪细胞表面的SR-BI,为实现高效给药提供了特定途径。此外,将rHDL@Res封装在温度敏感的水凝胶中,能够响应环境温度的变化,并具有溶胀性、可降解性和生物相容性等特性。rHDL@Res/gel表现出以下特性,包括(1)抗肥胖作用(2)促进血管生成和抑制炎症(3)调节脂质和碳水化合物代谢。该策略为肥胖的临床治疗提供了一个全新的视角和理论依据。(图5)

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图5 rHDL@Res/gel设计及抗肥胖示意图

原文链接:

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c00403

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