Front Endocrinol：磺脲类降糖药与2型糖尿病患者的患癌风险

背景：糖尿病和癌症一直是世界范围内的主要健康问题，有近5亿人患有糖尿病，在100多个国家中，癌症是导致死亡的第一大或第二大原因。这些疾病在中国尤其令人关注，因为世界上四分之一的糖尿病患者生活在中国。全球24%的新诊断癌症和30%的癌症相关死亡发生在中国。流行病学研究表明，糖尿病会增加癌症的风险，一些观察性研究表明，降糖药物(GLDs)也会影响这一风险，这引起了人们对GLDs安全性的担忧。

磺脲是一种最常用的GLDs，已在临床应用超过60年。在中国和一些发达国家，磺脲类药物的使用仅次于甚至超过一线口服GLDs二甲双胍。虽然已经进行了大量关于GLDs与癌症发病率之间关系的观察性研究，但关于磺脲类药物与癌症风险之间关系的证据仍存在很大争议。例如持续时间偏差和时变混杂因素，这些因素导致了目前不一致的研究结果。此外，以前治疗影响的时变混杂因素在此背景下可能是一个重要问题，因为磺酰脲用于2型糖尿病(T2DM)的使用受过去疾病严重程度的影响，因此可以随着时间改变，反过来，磺脲的使用可以影响血糖控制状态。例如，糖化血红蛋白(HbA1c)，一种广泛使用的血糖控制指标，是T2DM启用和调整用药的一个重要预测因素。GLDs的使用，包括磺脲类药物，可能会降低未来的HbA1c。此外，有证据表明HbA1c对癌症风险有影响。在这种情况下，HbA1c是使用磺脲和癌症发病率之间的混淆因素。传统的统计模型无法控制这种时变混杂，导致因果关系的估计有偏差。此外，尽管糖尿病和癌症的负担越来越重，但在中国大陆人群中，很少有研究关注GLDs与癌症风险之间的关系。

鉴于磺脲类药物与癌症相关性的证据相互矛盾，且来自中国人群的证据不足，我们开展了一项基于人群的队列研究，以评估磺酰脲类药物对T2DM患者癌症风险的影响。为了减少以前研究中的方法缺陷，我们通过应用主动比较新用户设计(ACNU)评估了磺酰脲类药物与癌症的相关性，在该设计中，开始使用相关药物治疗的患者与使用另一种常用药物治疗相同适应症的患者进行比较，而不是未用药治疗(非治疗组)。这一原则有助于确保治疗组具有相似的治疗适应症，减轻因适应症和时间偏差引起的混杂。边缘结构模型(MSMs)用于控制潜在的时变混杂因素，包括糖化血红蛋白、体重指数(身体质量指数)和其他糖尿病药物。

方法:采用银州地区卫生保健数据库对新使用磺脲类和二甲双胍的T2DM患者进行回顾性队列研究。利用边际结构Cox模型估计与使用磺脲和二甲双胍相关的癌症风险比(HR)，并采用逆概率加权控制时变混杂因素。采用不同的降糖药物(GLDs)作为比较剂进行二次分析，并对潜伏期、模型错误、数据缺失、分析策略(治疗意向和治疗方案)和诊断验证等潜在偏倚进行敏感性分析，以检验结果的稳健性。

结果:在完全控制时变混杂、基线混杂和竞争风险后，磺脲的使用与任何癌症的风险无关(危险比1.09;95% CI, 0.93-1.27)。在二次分析中，与a -葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮、格列奈、除磺酰和胰岛素外的其他GLDs，以及未接受磺酰脲类药物治疗的T2DM患者相比，磺脲类药物使用与癌症风险之间关系的HRs为0.92 (95% CI;0.78-1.08)， 0.89(95%可信区间;0.66-1.19)， 0.85 (95% ci;0.71-1.02)， 1.04 (95% ci;0.89 - 1.22)、1.07 (95% CI;分别为0.99 - -1.16)。对不同亚组、部位特异性肿瘤风险、累积持续时间、剂量-反应关系以及不同潜伏期和缺失数据的敏感性分析结果与初步分析结果基本一致。

表1 磺脲类药物的使用与所有癌症风险之间的关系。

表2在不同的参与者亚组中，磺脲类药物的使用与任何癌症风险之间的关系。

表3 磺脲类药物的使用与特定部位癌症风险之间的关系。

图1 磺脲类药物累积使用时间和癌症风险之间的调整剂量反应关系。绿色长虚线表示空值(HR = 1)。红色实线代表对数的点估计值(HR)。两条灰色短虚线是95%CI的界限。参考值是磺脲类药物累计使用时间的中位数。

表4敏感性分析的结果。

结论:在适当控制了混杂因素和其他偏差后，本研究未发现磺酰脲使用与癌症风险之间的联系。日后可以利用具有较高代表性的中国人群数据，进一步研究磺脲类药物使用与癌症风险之间的关系。

原文出处：Zhao H,  Liu Z,  Zhuo L, et al.Sulfonylurea and Cancer Risk Among Patients With Type 2 Diabetes: A Population-Based Cohort Study.Front Endocrinol (Lausanne) 2022;13