Sci Adv:阿尔茨海默病患者大脑转录图谱揭示非编码RNA与转录后修饰在发病过程中的关键作用

2025-01-16 测序中国 测序中国 发表于陕西省

该研究揭示了ncRNA和PTMs在AD中的关键作用。

阿尔茨海默病(AD)是一种中枢神经系统的退行性病变,其标志性神经病理学改变是细胞外β-淀粉样物质沉积和神经原纤维缠结积累。AD的遗传病因至今仍不明确,且存在较大异质性。非编码RNA(ncRNA)和转录后修饰(PTM)(选择性多聚腺苷酸化(APA)和A-to-I RNA编辑)过程对于大脑的正常运作和发育至关重要,包括长非编码RNA(lncRNA)、增强子RNA(eRNA)。

近期研究表明,这些分子和过程在癌症、精神障碍和AD等神经退行性疾病中广泛失调,其相应变化可能与疾病发展和对特定脑区的损害有关,这为理解AD的分子机制提供了线索。目前,ncRNA和PTM在AD中的全面作用和及其相关调控机制仍需进一步研究。

近日,美国印第安纳大学科研团队在Science Advances上发表了题为“Comprehensive characterization of the transcriptional landscape in Alzheimer’s disease (AD) brains”的文章。研究团队全面表征了西奈山/JJ Peters VA医学中心脑库研究(MSBB)队列、梅奥诊所AD遗传学研究(Mayo)队列中1,460个大脑样本的ncRNA和PTM事件,涉及6个大脑区域;共识别了与AD特征相关的25,351个异常表达ncRNA和PTM事件,并确定了其相应蛋白质编码基因。此外,研究团队还开发了一个用户友好数据门户网站ADatlas,为更广泛的AD研究提供了有价值的资源。

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文章发表在Science Advances

研究团队对MSBB队列前额叶皮层、颞上回、海马旁回和额下回等4个脑区,Mayo队列颞叶皮层和小脑等两个脑区的样本进行分析;收集相关RNA-seq数据,并计算了两种ncRNA和两种PTM事件在AD图谱和6个脑区中的分布情况。最终确定了33,321个lncRNA、92,897eRNA、53,763个APA事件和900,221个A-to-I编辑位点

为探索不同AD阶段的ncRNA和PTM事件的差异模式,将上述转录事件与4个AD特征(临床痴呆、神经炎斑块评分等)进行比较,鉴定出25,351个与AD相关的ncRNA/PTM,包括1,462个lncRNA、1,930个eRNA、556个APA事件和21,403个A-to-I编辑事件;并发现132,750个ncRNAs/PTMs与蛋白编码基因显著相关

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图1. ADAtlas中的数据集、大脑区域、转录景观、AD特征和分析概述

研究团队对6个脑区的lncRNA表达进行量化分析,并识别了与AD发病机制相关的差异表达lncRNA(DE lncRNA)。结果显示,在MSBB和Mayo队列中分别确定了933个、658个DE lncRNA;其中海马旁回和额下回区域DE lnRNA最多。基因富集分析显示,DE lncRNA主要富集于与人类疾病、代谢、翻译和机体系统相关的通路中,并在某些功能模块中表现出脑区域特异性富集

研究团队还在多个脑区分析了AD和对照样本存在显著变化的lncRNA。结果显示,LINC02552和LINC02458在所有AD样本的大脑皮层区域表达水平均显著降低,并均与神经系统功能、神经退行性疾病和免疫相关通路呈显著正相关,提示其可能在AD发病机制中发挥潜在作用。

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图2. AD脑中lncRNAs的表达和失调情况

研究团队对AD患者大脑中eRNA的表达模式进行表征。在MSBB队列中,共鉴定出25,375个可检测的eRNA,超60% eRNA在不同脑区中共享,约9%在1个脑区中特异性表达;在Mayo队列中,共鉴定出4,914个eRNA,CBE中特异性表达的eRNA多于TCX。此外,研究团队还计算了不同脑区差异表达的eRNA(DE eRNA),并发现eRNA在AD脑中调控大量蛋白质编码基因,两队列中分别有85.3%、62.3%蛋白编码基因在至少一个脑区受到eRNA的调控

功能富集分析显示,DE eRNA与多个功能通路相关,包括与AD风险相关的通路,如γ-氨基丁酸门控氯离子通道活性、谷氨酸能突触等。进一步分析与AD特征相关的DE eRNA,发现23个DE eRNA在MSBB和Mayo列中显示出一致的表达变化。如ENSR00000011444和ENSR00000133987,其可能通过调节特定基因(如CHI3L2和MAVS)参与AD的发病机制。上述结果揭示,eRNA通过调节AD相关基因在AD过程中发挥作用。

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图3. AD脑中eRNA的表达和失调情况

研究团队系统分析了AD大脑样本中APA的整体分布情况,以及每个脑区与AD特征相关的APA变化。两研究队列分别发现了302例和257例显著改变的APA事件,其主要发生在海马旁回(BM36)和额下回(BM44)区域。功能富集分析显示,具有APA改变的基因在多个与AD病理相关通路中富集,包括神经元间突触和中性粒细胞介导的免疫。值得注意的是,特定APA事件与AD相关基因(VDAC2、SNCA和UBE2L3等)的功能有关,这些基因在AD不同阶段表现出特定的APA和基因表达模式。

对于A-to-I编辑事件,研究团队发现每个样本的RNA编辑位点数量与read覆盖率显著相关,多数RNA编辑位点位于Alu序列和内含子区域;进一步研究显示,差异编辑位点多数在海马旁回中被检测到,其显著富集于内含子、非重复和非Alu重复区域。此外,具有差异编辑位点的基因富集在神经元通路中

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图4. AD脑中APA(左)、A-to-I RNA编辑(右)事件表达及失调情况

基于上述研究结果,研究团队开发了一个名为ADatlas的数据门户网站(https://hanlaboratory.com/AD_atlas/),包含四个主要模块:lncRNA、eRNA、APA和A-to-I编辑,用户可以查询不同脑区和样本中lncRNA和eRNA的表达水平、APA事件的PDUI以及A-to-I RNA编辑时间的编辑水平。ADatlas还提供AD特征之间ncRNA和PTM事件的显著差异信息,并允许用户搜索与AD相关的转录组特征及其潜在功能。

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图5. ADatlas网站界面

总之,该研究揭示了ncRNA和PTMs在AD中的关键作用。研究团队表示:“未来,我们将整合更多数据集来表征ncRNA和PTM,同时发布更多大规模的AD队列。这将有利于科研人员研究ncRNA和PTM在AD中的功能和机制。

论文原文:

Chengxuan Chen, Zhao Zhang, Yuan Liu.et al. Comprehensive characterization of the transcriptional landscape in Alzheimer’s disease (AD) brains. Science Advances. 2025(1)3, Vol 11, Issue 1. DOI: 10.1126/sciadv.adn1927

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