AJH：PD-L1 过表达与 JAK2-V617F 突变负担相关，并与骨髓增殖性肿瘤中的 9p 单亲二体性相关。
2022-01-13 MedSci原创 MedSci原创
PD-L1在MPN细胞中大量表达，包括MPN启动表型定义的CD34+CD45dimCD38−NSC。但靶向 PD-L1 是否可以克服 MPN 中的 NSC 耐药性仍有待在即将进行的研究中阐明。
骨髓增生性肿瘤 (MPN) 是一种慢性干细胞疾病，其特征是骨髓细胞增殖增强、免疫失调和耐药性。JAK2 体细胞突变导致 50-60% 的疾病发生，CALR 突变导致 25-30% 的病例发生。一项研究中，研究人员分析了一个具有良好特征的MPN患者队列中肿瘤细胞中PD-L1的表达，其中有深入的基因组数据。
图1：rna测序显示真性红细胞增多症患者髓系细胞中PD-L1表达上调，以及染色体9pUPD在MPN中PD-L1表达上调中的作用。
通过对113例MPN患者的粒细胞进行rna测序，研究人员发现PD-L1的表达在真性红细胞增多症患者中最高，并且PDL1的表达与JAK2-V617F突变负担(R=0.52；P<0.0001)相关。SNP 阵列显示，染色体 9p 单亲二体性 (UPD) 在所有检查的 MPN 患者中均涵盖 PD-L1 和 JAK2。如果存在 9pUPD，则 JAK2-V617F 阳性患者的 MPN 细胞与不存在时相比表达更高水平的 PD-L1（P<0.0001）。
图2：PD-L1位点的种系遗传变异的评价。
图3：PD-L1在MPN患者骨髓样本中分离的干细胞表面表达上调，鲁索利替尼和dBET6可下调。
此外，基于单倍型的关联分析为 PD-L1 基因座的种系遗传因素提供了证据，这些因素导致 MPN 易感性独立于先前描述的 GGCC 风险单倍型。研究人员还发现，在 JAK2 和 CALR 突变的 MPN 中，PD-L1 在推定的 CD34+ CD38- 疾病起始干细胞 (NSC) 上高度表达。暴露于 JAK2 阻滞剂和 BRD4 靶向剂后，PD-L1 过表达降低，表明 JAK2-STAT5 信号传导和 BRD4 在 PD-L1 表达中的作用。但靶向 PD-L1 是否可以克服 MPN 中的 NSC 耐药性仍有待在即将进行的研究中阐明。
总的来说，研究数据提示PD-L1在MPN细胞中大量表达，包括MPN启动表型定义的CD34+CD45dimCD38−NSC。还证明了PD-L1水平在PV患者的肿瘤细胞中最高，与JAK2-V617F负担和染色体9pUPD相关，并通过BRD4/myc依赖的途径通过IFN-γ暴露促进。研究还提供了第一个证据，表明PD-L1位点的种系遗传因子独立于GGCC（46/1）风险单倍型促进MPN易感性。由于PD-L1是一个主要的耐药性介导的免疫检查点，这些数据可能具有临床意义，并可能为新的PD-L1阻断疗法在MPN中的开发和应用铺平道路。
原始出处：
Milosevic Feenstra JD, Jäger R, Schischlik F, Ivanov D, Eisenwort G, Rumi E, Schuster M, Gisslinger B, Machherndl-Spandl S, Bettelheim P, Krauth MT, Keil F, Bock C, Cazzola M, Gisslinger H, Kralovics R, Valent P. PD-L1 Overexpression Correlates with JAK2-V617F Mutational Burden and Is Associated with 9p Uniparental Disomy in Myeloproliferative Neoplasms. Am J Hematol. 2022 Jan 11. doi: 10.1002/ajh.26461. Epub ahead of print. PMID: 35015307.
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