肝硬化肌肉减少症/衰弱的分子发病机制

摘 要

肝硬化是慢性肝病患者发病和死亡的重要原因，可分为代偿期和失代偿期。在失代偿期，常出现食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、感染及肝肾综合征等并发症，具有较高的死亡率，且给社会、医疗资源及个人带来了巨大经济负担。肌肉减少症（下称肌少症）与衰弱在肝硬化患者中较为常见。肝硬化背景下肌少症与衰弱的发病机制复杂且受多因素影响，主要包括：全身炎症反应加剧、肌肉蛋白质代谢失衡、营养不良、内分泌及代谢功能障碍、肠道微生态紊乱、缺乏体育锻炼等方面。值得注意的是，越来越多的证据表明，许多患者在肝硬化发病前就已出现肌少症/衰弱。在这方面，肝纤维化程度与肌少症进展密切相关，且两者相互影响。综上，本文将阐明肝硬化合并肌少症/衰弱的发病机制，旨在促进其早期诊断和有效管理。

关键词：肝硬化；肌少症；衰弱；发病机制；分子机制

一、前言

肝硬化以肝脏慢性炎症、假小叶形成、再生结节、弥漫性纤维化以及肝内外血管异常增生为主要特征。该疾病在全球范围内广泛流行，每年导致的死亡人数已超过100万，位列常见死因第11位。肝硬化的病因复杂多样，包括病毒性肝炎、脂肪肝、自身免疫性疾病、药物及化学毒物、胆汁淤积以及某些遗传代谢性疾病（如血色病、铜代谢紊乱、α1-抗胰蛋白酶缺乏症）等。

近年来，肝硬化病因谱发生显著变化：虽然病毒性肝炎仍是我国肝硬化的主要致病因素，但随着生活水平提高，糖尿病和肥胖（尤其是腹型肥胖）患病率上升，导致非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）发病率显著提高，NAFLD相关肝硬化也随之增加。

肌少症是一种进行性、全身性的骨骼肌疾病，主要与年龄相关，并可能导致多种不良后果的风险增加，包括跌倒、骨折、残疾甚至死亡。关于肌少症的诊断标准，欧洲老年人肌少症工作组（EWGSOP）建议结合低肌肉含量和低肌肉功能（力量或表现）进行诊断。研究表明，在预测不良结局方面，肌肉力量的评估价值优于肌肉含量^[1]。

肌肉力量的主要评估指标包括握力测试和椅立试验，其中握力测试操作简便、易于推广，因此在临床中应用广泛。然而，对于肝病相关肌少症（继发性肌少症），目前仍缺乏统一的定义和诊断阈值/标准。

现有文献中提到的肌肉含量评估方法包括全身双能X线吸收测定法（DEXA）、生物电阻抗分析（BIA）和人体测量学，但这些方法在肝硬化患者中易受体液潴留的影响，准确性有限。

因此，目前广泛采用的方法是基于CT扫描图像测量第三腰椎（L3）水平的骨骼肌面积，并计算骨骼肌指数（SMI，cm²/m²）（即肌肉面积除以身高的平方），以评估肝硬化患者的肌肉含量。识别肌少症的流程如图1所示。

图1：识别肌肉减少症的流程

衰弱是一种临床公认的脆弱状态，主要由年龄相关的生理储备和功能衰退引起。研究表明，衰弱患者不仅容易发生跌倒、骨折、非计划性住院、失能和痴呆等一系列不良健康结局，还与心血管疾病、阿尔茨海默病、帕金森病等多种慢性疾病密切相关。目前，针对肝硬化患者的衰弱评估尚未形成统一的标准和概念框架。值得注意的是，临床实践中评估躯体衰弱和多维衰弱的工具有多种，包括肝脏衰弱指数、衰弱指数、临床衰弱量表以及医院衰弱风险评分等。

肝硬化患者常同时合并肌少症和/或衰弱状态。在肝硬化患者中，衰弱与肌少症密切相关，二者相互促进形成恶性循环。肌少症可能是衰弱发展的促进因素，但衰弱的概念范畴实际上比肌少症更为广泛（图2）。

从临床角度来看，若未接受针对性治疗，衰弱可能是肌少症长期发展的最终表现形态。衰弱与肌少症协同作用，会导致一系列不良临床结局，包括肝功能失代偿、健康相关生活质量恶化、肝移植术后预后不良，以及全因死亡率增加。

图2：肌肉减少症与衰弱的重叠与差异。ADL: 日常生活活动能力；FI: 衰弱指数。

二、肝硬化患者肌少症的发病机制

胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平降低与肌生长抑制素表达升高

IGF-1是一种对肌肉具有合成代谢作用的激素，其合成分泌受生长激素释放激素（GHRH）-生长激素（GH）轴的调节。该因子能够刺激蛋白质合成和卫星细胞增殖，同时还可抑制蛋白质降解。肝硬化患者体内IGF-1水平显著降低，且对外源性生长激素的反应性减弱。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是蛋白激酶B（PKB/AKT）的下游效应分子。

在哺乳动物细胞中，mTOR的活性受到细胞氨基酸可用性的严格调控，并与机体的合成/分解代谢平衡高度相关。IGF-1主要由肝脏合成，并通过与肌细胞质膜上的受体（一种跨膜酪氨酸激酶受体）结合，诱导胰岛素受体底物1发生磷酸化，从而激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）。该信号通路促使磷脂酰肌醇(4,5)-二磷酸（PIP2）转化为磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸（PIP3），后者作为Akt激酶的锚定位点，最终致其激活（图3）。AKT/mTOR信号通路可正向调控肌肉蛋白质合成。Saeki等研究发现，与IGF-1高表达的肝硬化患者相比，IGF-1低表达患者的肌少症发生率显著升高^[2]。

叉头框蛋白O（FOXO）转录因子是肌肉萎缩过程中分解代谢反应的关键调控因子。PI3K/AKT信号通路的激活可促使FOXO蛋白发生磷酸化，活化的AKT通过在多个位点磷酸化FOXO转录因子使其失活。FOXO转录因子失活后无法转位至细胞核，从而阻止了蛋白水解相关基因的上调，如MuRF-1和MAFbx。此外，IGF-1还能通过PI3K/Akt/GSK3β信号通路促进骨骼肌蛋白质合成。

图3：肝硬化中的IGF-1信号通路。FOXO: 叉头框蛋白O；GSK3: 糖原合酶激酶-3β；IGF-1:胰岛素样生长因子-1；IRS-1: 胰岛素受体底物1；MAFbx: 肌肉萎缩F盒蛋白；mTORC1: 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1；MuRF-1: 肌肉环指蛋白1；PI3K: 磷脂酰肌醇3-激酶；PIP2: 磷脂酰肌醇(4,5)-二磷酸；PIP3: 磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸；PKB/Akt: 蛋白激酶B；S6K1: S6激酶1；TSC1/2: 结节性硬化症蛋白1/2。

IGF-1通过激活IGF-1/PI3K/AKT通路抑制肌生长抑制素的基因表达。肌生长抑制素（又称生长分化因子8）属于转化生长因子β（TGF-β）超家族成员，对骨骼肌增殖与分化起负调控作用。该蛋白可通过抑制IGF-1/PI3K/Akt/mTORC1通路减少肌蛋白合成；并通过促进Smad3干扰增殖细胞核抗原（PCNA）及生肌分化因子（Myo-D）来阻止卫星细胞分化。此外，肌生长抑制素还能激活泛素-蛋白酶体系统（UPP），加速肌肉蛋白降解，最终导致蛋白质代谢失衡^[3]。

睾酮水平降低

睾丸间质细胞分泌的雄激素主要包括脱氢表雄酮、雄烯二酮和睾酮，其中睾酮的分泌量最大且生物活性最强。在人体内，睾酮主要通过与白蛋白或性激素结合球蛋白结合的形式存在，仅约2%以具有生物活性的游离形式存在。除调控胚胎性别分化和维持第二性征外，睾酮还具有重要的代谢调节功能：可促进肌肉、骨骼、肾脏等组织的蛋白质合成，并加速机体生长发育。

肝硬化患者的下丘脑-垂体-性腺轴功能显著受损，导致游离睾酮水平下降和性腺功能减退。研究表明，睾酮水平降低与肝硬化患者肌少症的发生进展密切相关。睾酮缺乏可引发体成分改变，包括瘦体重减少、脂肪量增加及骨密度降低等。临床观察发现，睾酮治疗可同步增加患者的肌肉含量、横截面积和卫星细胞数量。

从分子机制来看，核糖体蛋白S6激酶1（S6K1）作为mTOR的主要下游靶点，其激活与肌细胞增殖有直接关系。睾酮通过激活PI3K进而启动AKT/mTOR/S6K1信号通路，而使用PI3K和mTOR抑制剂则可阻断睾酮诱导的肌肉横截面积增加。细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）是mTOR的潜在上游激活因子。

有研究表明睾酮通过刺激G蛋白偶联受体、以钙依赖的方式激活Ras/ERK1/2通路信号，促进细胞生长相关转录因子的磷酸化。Ekaterina L等人的实验表明，睾酮诱导的肌纤维肥大与抑制肌生长抑制素/p21表达、抑制JNK信号传导、刺激Akt和Notch信号传导以及恢复G6PDH水平有关。

泛素-蛋白酶体途径和溶酶体/自噬系统的过度激活

随着Akt活性的降低，骨骼肌的损失通过两个主要的分解代谢途径进行，即泛素-蛋白酶体途径和溶酶体/自噬系统（图4）。ATP依赖的泛素-蛋白酶体途径负责降解大多数蛋白质，包括E3型泛素连接酶、MuRF-1和Atrogin-1，后两者是肌少症形成的主要作用通路。

溶酶体/自噬系统作为广泛存在于真核细胞中的蛋白质降解途径，可能扮演着“双刃剑”角色：一方面能清除受损细胞器或入侵病原体，对细胞存活至关重要；另一方面其过度激活会导致肌肉萎缩。肝硬化患者持续存在的慢性低度炎症会显著诱导促炎细胞因子（TNF-α、IL-1和IL-6）释放。现有研究表明这些促炎因子可能通过激活FOXO3a上调UPP并增强肌肉自噬作用。

高氨血症

肝硬化患者的氨代谢能力下降，这与肝细胞功能障碍及门静脉分流受损有关，最终导致骨骼肌中氨浓度升高。高氨血症作为肝-肌肉轴的关键介质，其肌毒性作用表现为：抑制蛋白质合成、促进蛋白分解、增强自噬活动，并引起骨骼肌线粒体氧化功能障碍。氨在骨骼肌中的积累减少了α-酮戊二酸合成，而α-酮戊二酸是三羧酸循环的中间底物，可抑制自噬。

另有体外实验证实，高氨血症可通过激活细胞内NF-κB通路增加肌生长抑制素表达。而在星形胶质细胞中，氨则能诱发蛋白质酪氨酸硝化，进而激活自噬途径。

蛋白质合成代谢失衡

肌肉蛋白质的平衡受合成与分解的双向调控。由于肝硬化患者往往处于高代谢状态，这种平衡会被打破，表现为蛋白质合成减少而分解增加。肝硬化的蛋白质分解代谢状态与生长激素严重抵抗、IGF-1水平下降，以及肌肉蛋白质合成不足相关。此外，炎症因子释放增加、肌生长抑制素水平升高和高氨血症均导致肌肉蛋白质分解加剧（图4）。

图4：肝硬化合并肌肉减少症的分子生物学机制。BCAA: 支链氨基酸；ERK1/2: 细胞外信号调节激酶1/2；IGF-1: 胰岛素样生长因子-1；MPB: 肌肉蛋白分解；MPS: 肌肉蛋白合成；mTOR: 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白；PI3K: 磷脂酰肌醇3-激酶；PKB/Akt: 蛋白激酶B；TNF-α: 肿瘤坏死因子α；UPP: 泛素-蛋白酶体途径。

肝硬化患者支链氨基酸摄入不足

肝细胞功能障碍和门静脉分流会导致高氨血症，并引发循环氨基酸失衡——尤其是包括作为必需氨基酸亮氨酸在内的支链氨基酸（BCAAs）减少。亮氨酸能与IGF-1产生协同合成代谢信号，促进mTOR向溶酶体表面转位（该处mTOR可被Ras同源蛋白Rheb和IGF-1激活），从而减轻由结节性硬化蛋白2（TSC2）介导的mTOR抑制，并增加肌肉蛋白质合成及抑制自噬。

BCAAs不仅作为蛋白质合成的底物，更能作为独立于生长因子受体（即PI3K和Akt）的信号分子，通过促进mTOR与大脑中富集的Ras同源物（Rheb）直接结合来激活mTOR通路。在肝功能减退患者中，骨骼肌经常过量消耗BCAAs来解毒有害物质，因此仅通过日常膳食摄入难以补充足量BCAAs。Tamai等学者报道，BCAAs治疗可显著增加大鼠腓肠肌质量。

葡萄糖异生增加

肝硬化患者的葡萄糖代谢紊乱表现为肝糖原储存减少、糖异生增加以及胰岛素抵抗。肝硬化是一种高代谢状态的疾病，虽然肝硬化患者在静息状态下能量消耗增加，但其呼吸商却下降，这表明机体使用储存的脂肪作为能量来源。在此过程中，BCAAs的利用率增加，导致其血浆水平下降。

线粒体功能障碍

线粒体功能障碍是肌少症的危险因素之一。肝硬化患者的慢性低度炎症会导致促炎因子增加，而TNF-α可诱导线粒体肿胀，导致膜结构破裂。线粒体功能障碍还会导致ATP不足，从而影响肌肉蛋白合成。此外，线粒体功能障碍还会产生大量活性氧，最终导致肌肉萎缩。

肝纤维化与肌少症相关

肝纤维化是指肝脏在持续损伤后出现的结缔组织增生，其程度与肝硬化乃至肝癌的发生密切相关。既往研究表明，与非肌少症患者相比，肌少症患者发生严重、进展期肝纤维化及肝硬化的概率显著增高。

一项基于美国国家健康与营养调查系统的数据显示，合并肌少症的NAFLD患者发生纤维化甚至进展期纤维化的风险明显增加。

Lee等学者进一步发现，肌少症是进展期肝纤维化的独立危险因素，且合并肌少症的NAFLD患者更易出现相应病理改变。

Han研究团队则证实，在慢性乙型肝炎患者中，无论是否存在肥胖或胰岛素抵抗，肌少症均与肝纤维化显著相关。

事实上，肌少症不仅与严重肝纤维化密切相关，NAFLD相关纤维化反过来也会加速肌少症进展。这可能归因于二者具有共同的病理生理机制，包括IGF-1信号通路失调、慢性炎症、胰岛素抵抗及高氨血症。

研究观察到肝纤维化患者存在肌生长抑制素和TNF-α表达上调，动物实验也证实肝纤维化通过升高循环TNF-α水平介导肌肉萎缩。因此，抑制骨骼肌中TNF-α信号传导通路可能有效预防纤维化引起的肌肉萎缩。

肝硬化病因与肌少症的关系

既往研究表明，酒精性肝硬化患者的预后往往比其他病因所致肝硬化患者更差。从机制层面来看，酒精性肝病患者肌肉体积流失速度最快，且更易发生肌少症，这可能与酒精暴露会增强肌肉自噬、抑制蛋白酶体活性、降低IGF-1水平、抑制mTORC1信号通路以及减少蛋白质合成有关。乙醇还会导致骨骼肌线粒体功能受损，引起ATP生成减少和蛋白质合成障碍。此外，线粒体功能障碍还会增加活性氧生成并导致细胞应激，从而促进肌肉自噬。

三、肝硬化患者衰弱的发病机制

衰弱的病理生理学因素是多方面的，常涉及多系统的同步衰退，可归因于慢性炎症、肠道菌群失调、营养不良和内分泌代谢紊乱等（图5）。

图5：肝硬化背景下肌肉减少症与衰弱的发病机制

慢性炎症状态

当肝脏受损时，邻近的肝细胞、肝窦内皮细胞和肝脏巨噬细胞会分泌多种炎症因子，如IL-1、IL-6、C反应蛋白（CRP）和TNF-α。慢性炎症常通过增加肌肉蛋白降解、减少其合成，导致骨骼肌含量、力量和功能下降，进而引发肌少症和衰弱。IL-6、IGF-1和TNF-α对肌肉的负面影响可能与IGF-1水平降低有关。肝硬化患者内分泌代谢紊乱。

肝硬化患者常伴随激素水平变化，其中睾酮、维生素D和生长激素水平降低与肌少症及衰弱的发生密切相关。维生素D作为一种类固醇激素，不仅参与骨代谢，还对肌细胞生长和正常功能的维持起关键作用。维生素D具有生物惰性，活化后在体内发挥作用。维生素D首先在肝脏羟化为25-羟基维生素D，随后在肾脏进一步羟化为生物活性更强的1,25-二羟基维生素D（1,25-D3）。研究显示，维生素D缺乏会导致骨骼肌（尤其是II型肌纤维）萎缩和减少^[4]。

1,25-D3可通过调节C-MYC和C-FOS基因表达水平促进成肌细胞增殖。此外，该活性物质还能通过增加IGF-II和卵泡抑素（Fst）表达产生直接促肌生成作用，同时通过降低肌生长抑制素表达发挥间接肌生成效应。Fst作为一种肌生长抑制素结合蛋白，可在体外抑制其表达，并在体内促进肌肉生长。Amthor等学者证实，Fst可阻断肌生长抑制素对两个关键肌源性调节基因（即Pax-3和MyoD）表达的抑制作用。

值得注意的是，慢性肝病患者常合并维生素D缺乏，这与肝细胞功能障碍、肝脏储备功能下降，以及疾病后期饮食摄入不足和吸收不良密切相关。

肝硬化与胰岛素抵抗和糖尿病密切相关。研究显示，与对照组相比，肝硬化患者几乎均存在不同程度的胰岛素抵抗。这种胰岛素抵抗不仅与衰弱状态相关，其导致的胰岛素敏感性下降还会引起肌肉分解代谢失衡，临床表现为肌力和肌肉含量下降。此外，肝脏胰岛素抵抗还会增加促炎细胞因子的释放，并降低IGF-1水平。

营养不良

营养不良是指营养物质摄入或吸收利用失衡（过量或不足），从而对机体功能、组织构成或临床结局产生不良影响。肝硬化患者的营养不良由多种因素共同导致，包括饮食摄入不足、吸收障碍以及高代谢状态等。此外，反复禁食和饮酒等外部因素也会影响患者的营养状况。

肝硬化患者的营养不良常表现为肌少症和衰弱。锌作为人体多种酶的辅助因子或活性中心，是维持生命活动必不可少的微量元素之一。慢性肝病（尤其是肝硬化）患者普遍存在低锌血症，这与白蛋白合成减少、门体分流导致的尿锌排泄增加、膳食锌摄入不足、肠道吸收障碍，以及利尿剂使用引起的肾小管锌重吸收下降相关。

研究表明，低锌血症是慢性肝病患者发生肌少症的独立危险因素。临床证实，补锌治疗对肝硬化合并肌少症患者具有改善作用，这可能是通过降低骨骼肌中肌生长抑制素水平和增强氨清除能力来实现的。Nishikawa等学者开展的临床研究表明，锌水平与肝硬化患者的衰弱状态密切相关^[5]。

血清锌水平可影响GH-IGF-1轴功能，而锌剂联合适量蛋白质及热量摄入能显著提升IGF-1水平。因此，肝硬化患者血清锌水平降低可能导致GH-IGF-1系统相关激素失衡，最终导致衰弱。

肝-肠道微生物群失衡

高等生物体内存在着复杂的微生物群落体系。其中部分微生物是维持完整肠道屏障的重要组成部分，对人体健康至关重要。它们可以抑制致病菌群增殖，并产生黏液和脂质代谢产物，如短链脂肪酸、血清淀粉样蛋白A和细菌多糖，通过发酵淀粉和膳食纤维来维持肠道屏障完整性。一些学者认为肠道微生物菌群失衡以及病原体相关抗体进入循环系统后，肠道通透性增加引起的慢性炎症可导致衰弱。一项临床实验也证实，衰弱和肠道微生物多样性之间存在负相关。

其它因素

肝硬化患者普遍存在运动不足现象，这与肌少症和衰弱密切相关。多项研究证实，增加体力活动对改善肌肉功能和增加肌肉含量具有积极作用。此外，肝硬化本身的某些并发症也与衰弱相关。美国一项多中心研究表明，肝性脑病和腹水这两种肝硬化并发症与衰弱存在显著关联。

四、肌少症/衰弱的临床管理

所有肝纤维化/肝硬化患者均应接受衰弱评估，其中高风险个体应进行更具体的肌少症检测。鉴于肌少症是肝纤维化的危险因素，对确诊肌少症的个体应积极进行干预处理，以期预防肝纤维化的发生或进展。

对于合并肌少症/衰弱的肝硬化患者，在积极治疗肝硬化原发病及并发症的基础上，进行适当的运动及合理的营养干预，是目前临床治疗肌少症的重要措施。特异性降氨、激素补充治疗以及针对骨骼肌代谢通路的靶向药物治疗，是未来肌少症/衰弱治疗的重点。

五、结论和未来展望

肝硬化患者往往容易发生肌少症或衰弱，且与重复入院、生活质量下降及死亡率增加等多种不良预后密切相关。高氨血症、支链氨基酸缺乏、激素紊乱及慢性炎症均会加剧肝硬化患者发生肌少症/衰弱的风险。其机制可能与IGF-1/PI3K/AKT信号通路受损、UPP和溶酶体/自噬系统过度活化，以及IL-6、IGF-1、TNF-α等炎症因子水平升高有关。

随着我国肝硬化患病率的不断攀升，肌少症/衰弱的临床意义日益受到重视。当前亟需更精准、更及时地识别这类患者。然而，肌少症/衰弱的诊断标准尚未完全统一规范，未来研究有必要明确CT、MRI等现有检查工具与临床重要结局相关的截断值。鉴于肌少症/衰弱涉及多系统病变，研究者不仅需关注肝脏疾病本身，还应加强包括老年医学、营养学、全科医学等在内的多学科协作。通过特异性药物干预及其他非药物治疗手段，有望延缓疾病进展并改善预后。

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