一个诱发原发性肝癌的“新面孔”（上）

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原发性肝细胞癌（HCC）作为一种多因性疾病，虽然其完全确切的发病机制目前尚未完全清楚，但常见的罹病因素如嗜肝病毒（HBV，HCV）感染和黄曲霉毒素已明确为最强的致癌物。

随着人们生活水平的日趋提高，由代谢相关性脂肪性肝病（MAFLD，以前称为NAFLD）和酒精性肝病（ALD）的占比则也逐年递增。据估计，全球约有25%的人口潜存MAFLD。

近年探讨较多的是脂肪肝和HCC发病之间的内在关联。如在西方发达国家，因为HBV感染导致的慢性乙型肝炎与肝硬化的发生率低，且由HCV感染的相关肝病因为直接抗病毒药物的陆续问世，有了几近100%的治愈率，因此以脂肪肝为主要病因的HCC（NALC）已上升为新的主要致癌因素之一。

预计在2022~2050年间，全球NALC占比将从8%增至11%，增幅将可能达到35%之多[1,2]。故迄今MAFLD与HCC的关联机制及其早期识别与防控策略，已成为当今医学领域研究和关注的热点。本文拟就脂肪肝与HCC的相关研究和认知加以总结。

1. MAFLD相关性肝细胞癌(NALC)的发生机理[1~6]

目前认为，脂肪肝向HCC的进展主要通过两条路径：经典路径为“脂肪肝→脂肪性肝炎→肝纤维化→肝硬化→肝癌”，如有约70%的HCC发生于肝硬化基础上；另一条为“跳级”癌变路径，其中的部分脂肪性肝炎患者可不经肝硬化阶段直接恶变为癌。

目前，从MAFLD进展到HCC的机制虽探讨众多，但尚未完全明了。主要观点有遗传易感性增加、代谢失调、脂毒性、氧化应激和炎症等，被认为是关键的促癌因素。其核心机制可能与以下因素相关：

01 氧化应激与DNA损伤

脂肪肝患者肝脏内脂肪的过度堆积，可引发氧化应激反应，导致活性氧簇大量产生，从而引发肝细胞DNA损伤和基因突变。这种损伤的长期累积与叠加，可破坏细胞周期的调控机制，增加肝细胞恶变风险，成为NALC发生的始动因素之一。

02 慢性炎症反应

脂肪性肝炎状态下，肝脏内炎症因子（如肿瘤坏死因子-α等）水平显著升高，持续的炎症微环境还促进肝细胞异常增殖和恶变。同时肠道菌群失调导致内毒素进入血液增多，进一步加剧肝脏的炎症反应，形成“炎症-损伤-修复-再炎症…”的恶性循环，加速肝细胞间变且向癌细胞转化的进程。

03 代谢紊乱与信号通路异常

胰岛素抵抗是脂肪肝核心病理生理改变，高血糖环境不仅促进肝脏脂肪合成，还为肿瘤细胞生长提供代谢支持。肝癌细胞依赖活跃的甲羟戊酸途径合成辅酶Q10和GPX4，构建抵抗铁死亡的“防护盾”，维持细胞存活；而脂质代谢紊乱通过调控相关信号通路，进一步促进HCC的发生和发展。

04 协同危险因素的放大效应

肥胖、酒精摄入与脂肪肝存在协同作用，既有代谢疾病又长期饮酒的人群，HCC死亡风险比单一因素高出2.3倍。酒精摄入与病毒性肝炎感染也存在相互作用，共同加速肝脏损伤向癌变转化。

鉴于这些机制的复杂性以及NALC患者中常见如Ⅱ型糖尿病（T2DM）和心血管疾病等代谢共病的情况，迫切需要更多、更加细致的循证医学研究数据支撑上述结果，为制定个性化的治疗策略及新型预防、监测和治疗方法奠定基础。

2.NALC的发生率与严重程度[3~5，7]

据一项旨在探究MAFLD或NAFLD状态下，HCC的发病率差异的分析，通过对73691名无症状成年人样本，结果有MAFLD者HCC发病率高于无MAFLD者（每1000人/年中分别为0.37和0.24例；p=0.006）。尤其在无其他肝脏疾病的单纯MAFLD者中成为独立的相关因素。

且脂肪肝的严重程度与HCC发生率呈显著的正相关，疾病进展至肝纤维化/肝硬化阶段后风险呈指数级升高，不同亚型的风险情况亦有差异：

01 MAFLD

在无纤维化的单纯性脂肪肝中，据一项包括64项研究、625984例样本的全球荟萃分析显示，总体肝癌年发生率仅为0.125%（1.25/1000人年，95%CI 1.01-1.49），我国回顾性研究证实其风险为普通人群的2.5倍，但远低于纤维化阶段。

该阶段无炎症或肝细胞坏死，癌变风险主要与代谢紊乱间接相关，仅有约0.021%的年发生率。而在中、重度肝纤维化（F2-F3级）期，我国临床数据显示，20%的MAFLD患者初诊时已达F2及以上“具临床意义的肝纤维化”，其HCC年发生率升至0.5%-1.0%，是单纯性脂肪肝的4-8倍，且5年内进展为肝硬化的风险高达15%。

无肝硬化的中重度MAFLD患者中，31%可能直接发生HCC，成为“跳级癌变”的核心人群。肝硬化（F4级）：多项荟萃分析一致证实，MAFLD相关肝硬化患者HCC年发生率显著升高，范围为0.5%-2.6%，其中一项纳入62万余例患者的研究精准测算为14.46/1000人年（95%CI：10.89-18.04），风险较无纤维化人群提升达115倍。

02 酒精性脂肪肝（ALD）

对单纯性ALD目前尚缺乏直接针对其HCC发生率的大样本分析，但一项基于35项研究的513278例样本的ALD总体流行数据显示，单纯性酒精性脂肪肝患者因未出现明显肝损伤，HCC风险仅略高于普通人群，远低于进入酒精性肝炎及肝硬化阶段者。

03 酒精性肝硬化

ALD如若进入酒精性肝硬化期，便成为HCC的高风险状态，一项荟萃分析显示，其患病率达12.9%（95%CI：4.3%-33.2%），细化推算HCC的年发生率约2.40/100人年，显著高于病毒性肝炎相关性的肝硬化人群。

参考文献

1.Foerster F,Gairing SJ,Müller L,et al.NAFLD-driven HCC: Safety and efficacy of current and emerging treatment options.J Hepatol.2022;76(2):446-457.

2.Argyrou C,Moris D,Vernadakis S.Hepatocellular carcinoma development in non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis.Is it going to be the "Plague" of the 21st century? A literature review focusing on pathogenesis, prevention and treatment.J BUON. 2017;22(1):6-20.

3.Xu P,Liu M,Liu M,et al.Management of non-alcoholic fatty liver disease-associated hepatocellular carcinoma.Biosci Trends.2024;18(5):431-443.

4.Bray F,Laversanne M,Sung H,et al.C Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. A Cancer J Clin. 2024;74(3):229-263.

5.中国国家癌症中心.2000-2018年中国肝癌流行趋势分析.中华肿瘤杂志,2024,46(3):215-222.

6.Wei Cao,Kang Qin,Feng Li,et al.Socioeconomic inequalities in cancer incidence and mortality:An analysis of GLOBOCAN 2022.Chin Med J(Engl).2024;137(12):1407-1413.

7.Song BG,Choi SC,Goh MJ,et al.Metabolic dysfunction-associated fatty liver disease and the risk of hepatocellular carcinoma.JHEP Rep.2023 Jun 28; 5(9):100810. doi:10.1016/j.jhepr.2023. 100810. eCollection 2023 Sep. PMID:37538246.