CELL:小分子靶向TMED9,促进溶酶体降解以逆转蛋白质病

2019-09-13 海北 MedSci原创

错误折叠的蛋白质的细胞内积累导致毒性蛋白质病,这是一种没有靶向治疗方法的疾病。

错误折叠的蛋白质的细胞内积累导致毒性蛋白质病,这是一种没有靶向治疗方法的疾病。

粘蛋白1肾病(MKD)由MUC1基因(MUC1-fs)中的移码突变引起。

最近,研究人员发现,MKD是一种毒性蛋白病。细胞内MUC1-fs积累激活ATF6未折叠蛋白反应(UPR)分支。

利用敲入小鼠的肾脏和患者的肾脏类器官,研究人员鉴定了BRD4780,一种帮助患者细胞中MUC1-fs清除的小分子。

MUC1-fs被捕获在早期分泌途径的含有TMED9货物受体的囊泡中。 BRD4780TMED9结合,释放MUC1-fs,并将其运输,以进行溶酶体降解,这种效应在TMED9缺失的体系中也可以观察到。

该研究结果表明,BRD4780是治疗MKD和其他毒性蛋白病的有希望的先导化合物。研究人员阐明了通过货物受体捕获错误折叠的蛋白质的新机制,以及它们释放和顺向运输到溶酶体的策略。


原始出处:

Dvela-Levitt M et al. Small Molecule Targets TMED9 and Promotes Lysosomal Degradation to Reverse Proteinopathy. Cell, 2019; DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.002.


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