IL-7/IL-7R：免疫“双刃剑”与创新药物的研发
2025-06-24 梅斯小智 MedSci原创 发表于威斯康星
IL-7作为一个“小分子大能量”的免疫因子，它的研究正在逐步揭示免疫系统的多层次复杂调控机制。
在免疫学领域，IL-7（白细胞介素7）及其受体IL-7R这一对信号分子长期以来备受关注。它们不仅深刻影响T细胞和B细胞的发育、分化与存活，而且在免疫稳态维护、炎症及自身免疫疾病甚至肿瘤发生发展中扮演着至关重要的角色。随着近年来免疫治疗的蓬勃发展，IL-7/IL-7R通路也成为热门的药物靶点，相关靶向药物正逐渐迈入临床试验阶段。本文将系统梳理IL-7和IL-7R的生物学特性、其在健康和疾病中的功能，以及针对该信号通路的最新临床应用动态，以期为临床医生和科研人员提供深入、全面的解析和启发。
一、IL-7与IL-7R：基础构架与表达格局
IL-7是一种由IL7基因编码的25kDa大小的可溶性分泌蛋白，其受体（IL-7R）是一种异二聚体复合物，由IL-7Rα和γ链组成，γ链与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的受体共享。IL-7及其受体IL-7R对T细胞和小鼠B细胞的发育、幼稚T细胞的分化和存活以及记忆T细胞的生成和维持至关重要。
最早，IL-7 mRNA被高表达于胸腺中发现。但近年来的研究揭示，IL-7在广泛组织中皆有表达，尤其是淋巴器官（如胸腺、淋巴结）中含量最高。此外，包括肠道、肺、肝和皮肤等非淋巴组织也能检测到IL-7表达。
IL-7主要由非造血细胞产生，尤其是上皮细胞和内皮细胞。胸腺中的胸腺上皮细胞（TEC）和淋巴结的成纤维细胞网状细胞（FRC）是IL-7的重要供应源。皮肤的角质形成细胞也能组成性产生IL-7，肠道上皮表达则可被炎症因子IFN-γ诱导增强。此外，有证据显示大脑神经元祖细胞同样表达IL-7，提示其在中枢神经系统中可能具有调控功能。
反观IL-7Rα链，其分布广泛，不仅在成熟的T细胞及早期B细胞谱系表达，也在先天淋巴细胞（ILC）及部分祖细胞、胎儿源性巨噬细胞发育过程中出现表达。值得一提的是，淋巴管内皮细胞也能表达IL-7Rα，这一特性对淋巴管的形成及淋巴结构的规划具有重要意义。
二、IL-7信号通路：淋巴系统发育的生命驱动力
IL-7信号传导对于淋巴细胞的生成和成熟不可或缺，总体作用涵盖T细胞、B细胞以及先天淋巴细胞（ILC）民种。小鼠IL-7缺陷模型的研究更是明确证实了这一点——缺少IL-7的小鼠淋巴细胞发育严重受阻。
B细胞方面，虽然小鼠成熟B细胞不表达IL-7R，但从共同淋巴前体（CLP）发育为早期B细胞，及其在骨髓中成熟过程，都依赖IL-7信号。而在人类中，B细胞发育对IL-7的依赖相对较弱，显示出物种间的差异。
对于T细胞，淋巴祖细胞迁移至胸腺后，经历一系列发育步骤。胸腺中的前T细胞，尤其是双阴性（DN，CD4-CD8-）阶段，根据CD44和CD25的表达被细分为DN1至DN4四个亚群。IL-7在DN2阶段起关键作用，调控γδT细胞的发育以及这一区间内细胞的增殖和生存，部分机制涉及细胞代谢相关基因（如CD98）的调控。而成熟的双阳性（DP，CD4+CD8+）胸腺细胞则不表达功能性IL-7R，因而不依赖IL-7信号。
先天淋巴细胞（ILC）家族的发现极大地丰富了免疫学视野，IL-7对ILC2和ILC3的发育更是不可或缺，IL-7缺陷的动物模型缺失这两类ILC亚群。ILC作为屏障免疫的重要组成部分，IL-7调节的淋巴结构和屏障功能为机体防御外来病原提供了坚实保障。
三、免疫稳态的守护者——IL-7在T细胞维持中的角色
IL-7不仅推动免疫细胞发育，还在成熟T细胞的稳态维持中发挥核心作用。不同于B细胞，IL-7Rα在幼稚T细胞和记忆T细胞中持续表达，并通过调控细胞内凋亡途径促进它们长期生存。
在外周，激活的T细胞会暂时关闭IL-7Rα表达，转而依赖TCR和IL-2信号支持效应功能和增殖。其中，Foxo1转录因子的活性调节IL-7Rα的表达，PI3K/Akt信号通路可降低Foxo1活性，进而抑制IL-7Rα表达。这种机制确保效应T细胞在免疫应答期间减少对IL-7的依赖，而一旦抗原清除，IL-7Rα重新表达，助力一部分效应细胞转化为长期记忆细胞。
IL-7还维持着ILC细胞群的生存，保证免疫稳态与快速应答的持续能力，这对屏障组织的防御功能至关重要。
四、免疫“双刃剑”：IL-7与IL-7R在疾病中的双重面貌
IL-7/IL-7R信号的健康调节对免疫系统正常功能至关重要，但异常的IL-7表达或信号活性则与多种免疫疾病及肿瘤发生密切相关。
4.1 自身免疫疾病与慢性炎症
过度的IL-7信号是多种自身免疫疾病（如1型糖尿病、多发性硬化症）和慢性炎症（类风湿关节炎、强直性脊柱炎、炎症性肠病）的重要驱动因子。临床样本中，IL-7和IL-7R在受累组织（如脑脊液、唇腺）中高表达，且与疾病活动度相关。
遗传学研究进一步揭露，IL7R基因座的单核苷酸多态性(SNP)与自身免疫易感性增加有关，部分SNP可导致可溶性IL-7R水平升高，可能干扰信号平衡。机制上，IL-7促进自反应性T细胞的扩增，增强了对自身抗原的免疫应答，导致免疫失衡和组织损伤。
4.2 血液肿瘤
IL-7Rα的异常表达和功能性增益突变在多种白血病，尤其是儿童急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）及T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中均有报道。这些突变常使受体持续激活，导致配体非依赖性信号，促进细胞无序增殖和恶性转化。
小约10%的T-ALL患者带有IL-7Rα功能增益突变，成为临床关注的重点靶点。此外，IL-7R信号通路的异常激活也涉足部分实体瘤的进展，如非小细胞肺癌，但其促进肿瘤进程的机制尚需进一步明确。
4.3 IL-7的抗肿瘤潜力
有趣的是，IL-7在某些骨髓及实体肿瘤微环境下表现出显著的抗肿瘤作用。IL-7可增强T细胞滋养，促进抗肿瘤免疫反应，一些试验显示IL-7辅以疫苗联合治疗能提升免疫监视能力，降低免疫抑制性Treg比例。
这表明IL-7/IL-7R轴的作用具有两面性，既可能促进肿瘤发生，也能够强化抗肿瘤免疫，未来如何精准调控这一通路是关键。
五、靶向IL-7/IL-7R：临床药物开发最新进展
基于IL-7/IL-7R在疾病中的双重角色，科学家们正在积极探索针对该信号通路的新型免疫调节策略。
5.1 抗IL-7R单克隆抗体
阻断IL-7R信号被设计为减弱过度活跃的效应T细胞，保护调节性T细胞(Treg)，以用于自身免疫疾病的治疗。辉瑞的PF-06342674（RN168）已完成1期临床试验，针对1型糖尿病和多发性硬化症，但因策略调整暂停进一步开发。
葛兰素史克(GSK)的抗IL-7Rα抗体GSK2618960在多发性硬化中临床研究提前终止，但仍在原发性干燥综合征中开展Ⅱa期试验。OSE制药的OSE-127正在健康志愿者中进行Ⅰ期试验，为后续在炎症性肠病和干燥综合征的Ⅱ期评估打基础。
5.2 IL-7本身的治疗应用
IL-7在动物模型中表现出诱导T细胞扩增且无明显毒性的特性，激发了其作为免疫促进剂的开发潜力。在乳腺癌患者中化疗前给予IL-7，有助于恢复CD4+T细胞数量；儿童肉瘤患者接受IL-7联合肿瘤疫苗则观察到T细胞增加及Treg细胞减少，但抗肿瘤效果尚未明显。
NeoImmune公司开发的IL-7-Fc融合蛋白在健康受试者中安全耐受，一系列1b/2a期临床试验陆续启动，包括胶质母细胞瘤（联合temozolomide）、各种皮肤癌（联合atezolizumab）、三阴性乳腺癌（联合pembrolizumab）及CAR-T治疗中的联用研究，期待在免疫增强和抗肿瘤领域取得突破。
六、结语与展望
IL-7及其受体IL-7R，是维持淋巴细胞发育与免疫稳态的核心因子。它们在T/B细胞及先天淋巴细胞发育中的关键职责已被充分验证，其失衡则与自身免疫、慢性炎症、免疫衰竭和肿瘤病理密切相关。
当今，正在进行的临床研究正聚焦于调节IL-7/IL-7R信号，以改善自身免疫疾病患者的生活质量，及激活免疫系统对抗肿瘤。虽然面临信号通路复杂、作用多面等挑战，但精准介入IL-7/IL-7R通路既是机遇也是使命。
未来，亟需：
- 深化IL-7调控机制与不同疾病状态下路径的差异性理解
- 优化靶向抗体及融合蛋白的药效和安全性
- 探索联合免疫治疗策略，克服免疫逃逸
让IL-7/IL-7R从基础免疫学的研究明星，真正转化为临床治疗的利器，造福更多患者。
梅斯张博士点评：
IL-7作为一个“小分子大能量”的免疫因子，它的研究正在逐步揭示免疫系统的多层次复杂调控机制。如今，免疫调节通路的药物开发如火如荼，也正考验着我们如何利用“精准医学”巧妙驾驭这种双刃剑。一方面，针对IL-7/IL-7R的阻断剂有望解决顽固性自身免疫疾患；另一方面，IL-7补充剂及融合蛋白可激活失调免疫并抗癌标语。未来的挑战是：如何在临床实践中，分辨病人的免疫状态，实现信号通路的细粒度调控？同时，我们也期待更多关于IL-7在神经系统及微环境中功能的发现，或将带来意想不到的突破。您认为临床上应如何平衡IL-7的利弊？IL-7相关药物研发还能有哪些创新路径值得期待？欢迎大家留言探讨。
参考资料：
1.Flip the coin: IL-7 and IL-7R in health and disease，Nature Immunology，2019，20， 1584–1593
2. The Role of Chemokine IL-7 in Tumor and Its Potential Antitumor Immunity. J Interferon Cytokine Res.2022 Jun;42(6):243-250.
3. Modulation of Signaling Mediated by TSLP and IL-7 in Inflammation, Autoimmune Diseases, and Cancer. Front Immunol.2020 Jul 21;11:1557
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