一文读懂：黑色素瘤的全新治疗进展

近年来，黑色素瘤的发病率仍在逐步攀升，但晚期黑色素瘤患者的死亡率却有下降的趋势。这恐怕要归功于免疫检查点抑制剂和BRAF靶向疗法的诞生。这两种方法的问世彻底改变了黑色素瘤的治疗策略。目前在临床上，至少已有4种免疫疗法和3种靶向疗法可以提高黑色素瘤患者的总生存率。

目前，本文主要从手术管理及晚期全身治疗方案等方面系统西阐述黑色素瘤的最新治疗进展。

黑色素瘤的手术治疗

超90%的黑色素瘤患者存在局部或区域性病变，需要接受手术治疗，经过手术治疗后大部分可以实现痊愈。

早期主要的手术方式是在原发肿瘤部位切除5cm边缘并预防性低切除区域淋巴结。随后，针对扩大切除的安全切缘，展开了多项随机临床试验，以期在保证有效性的同时，减少手术侵入性。

目前扩大切除的安全切缘定格在：

浸润深度≤1mm，安全切缘缩小到1cm；

1mm＜浸润深度＜2mm，安全切缘缩小到1-2cm；

浸润深度＞2mm，安全切缘缩小到2cmm。

此外，广受争议的选择性淋巴结清扫（CLND）作用，也因前哨淋巴结活检的发展而显得毫无意义。后者只需切除直接接受淋巴引流的淋巴结，降低了淋巴水肿等不良事件的发生。

晚期黑色素瘤的治疗方案

1. 检查点免疫疗法

抗CTLA-4抗体：CTLA-4是T细胞上的一种跨膜受体，与其配体B7分子结合后诱导T细胞无反应性参与免疫反应的负调节，进而引起对肿瘤细胞的免疫耐受。代表药物：伊匹单抗（ipilimumab）、纳武单抗（nivolumab）。

PD-1单抗和PD-L1单抗：PD-1在免疫特异性反应已经建立时，抑制外周组织中的淋巴细胞活动。对于无法切除的转移性黑色素瘤患者，抗PD-1治疗是首选的初始单药免疫治疗。

检查点免疫疗法之间的联用，是临床上比较推荐的晚期黑色素瘤治疗方案。比如目前标准治疗方案中首推“伊匹单抗+纳武单抗”的联用，二者的联用缓解率可达53%。研究发现，将晚期黑色素瘤的治疗方案从单药“伊匹单抗”，替换成“检查点免疫疗法的联用（CTLA-4与PD-1）”，3年内应答率从10%提升到50%。

不过，尽管检查点免疫疗法提高了患者的生存率，但很少有患者能够痊愈。

2. 靶向治疗

靶向治疗家族代表性药物是BRAF抑制剂、MEK抑制剂。

临床上，多采用BRAF与MEK的联用来达到长期控制病情的目的，但容易产生耐药性。同时在实践中，我们也发现它的反应要比免疫疗法要快，因此，推荐患有BRAF突变的晚期黑色素瘤患者同时接受免疫疗法和靶向疗法。

3. 辅助治疗

多年来，辅助治疗仅限于干扰素alfa-2b，它能改善患者的无复发生存率，但具有全身毒性，且生存获益不确定。而伊匹单抗（ipilimumab）是首个被证实可以提高无复发生存率和总生存率的药物，且效益是持久。此外，近期也有数据证明抗PD-1治疗也能用于已切除的Ⅳ期黑色素瘤患者（仅限与其他药物联用）。

目前新辅助治疗并未形成统一的标准，仍在持续探索中。

4. 疫苗治疗

对于黑色素瘤疫苗的开发已经持续了100多年，尽管通过疫苗能引起免疫反应，但免疫反应与临床益处之间却缺乏对应关系。不过，我们在用溶瘤病毒进行瘤内接种时，观察到了临床活性，因而诞生了TVEC。它的出现对无法耐受检查点免疫疗法的患者来说是个新选择。

参考文献：

[1] Brendan D. Curti,etal.Recent Advances in the Treatment of Melanoma.N Engl J Med 2021; 384:2229-2240.

[2][1]陈珂欣, 吴敏靓, 王宇翀,等. 黑色素瘤的治疗进展[J]. 中国美容整形外科杂志 2021年32卷1期, 60-63,后插3页, ISTIC CA, 2021:国家自然科学基金.