Acta Neuropathologica:BTK的抑制对炎症性中枢神经系统脱髓鞘病中致病性B细胞进展的影响

2020-08-09 MedSci原创 MedSci原创

抗CD20介导的B细胞耗竭有效减少急性多发性硬化(MS)的发作。最近的数据显示,作为一种持久的免疫抑制,抗体介导的B细胞的灭绝随着时间的推移有发展成体液缺乏的风险。

在过去的十年里,人们对B细胞在多发性硬化症的发病和传播中所扮演的角色的看法发生了根本性的变化。最近的证据表明,在MS中B细胞的一个关键特性是它们能够通过B细胞受体(BCR)特异性识别抗原并能通过MHC II类将内化的、加工的抗原呈递给反应性T细胞。抗CD20抗体在MS临床试验中的成功证实了这一概念,其中外周B细胞的耗竭迅速阻止了新的中枢神经系统MS病变的发展。尽管取得了这一基本成就,但相对一小部分高分化抗原特异性B细胞的灭绝与临床稳定性相关,而大量CD20阳性B细胞,其中包括希望保留在MS中的具有调节特性的亚群则被附带删除。此外,由于MS是一种需要长期治疗的慢性疾病。随着时间的推移,持续的泛B细胞减少和体液免疫抑制风险的增加可能不是控制致病B细胞功能数十年的持久策略。

基于抗CD20治疗的局限性,以及对B细胞亚群如何触发MS活动的更深入的理解,新的B细胞导向的MS治疗正在被开创。一种很有前途的方法是抑制布鲁顿酪氨酸激酶(BTK),这是一种在BCR抗原识别过程中直接参与B细胞活化的酶。本文旨在通过在小鼠MS模型中分离evobrutinib的作用,并将所得到的观察结果转换回MS患者的免疫细胞,从而为这项关键的临床试验提供相应的机制。

方法:小鼠经心灌流PBS后加入4%多聚甲醛,组织石蜡包埋。切片(1μm)用苏木精-伊红(HE)和Luxol耐蓝/周期性酸移染色。采用抗生物素-生物素免疫组化技术,使用针对CD3(克隆SP7)、CD45R/B220(克隆RA3-6B2)和Mac-3(克隆M3/84)的抗体检测T细胞、B细胞和巨噬细胞。组织学切片是用安装在光学显微镜上的数码相机或VS120玻片扫描仪拍摄的。用ImageJ计算脱髓鞘白质的百分比。在HE染色的玻片上使用自动配对计数宏来评估整体免疫细胞浸润。在400倍放大镜下,用目镜计数网格对炎性细胞进行定量,显示为细胞/mm2。每次分析至少取4个脊髓横截面。

总结:本文数据建立并强调了治疗性BTK抑制在炎症性中枢神经系统脱髓鞘中控制疾病驱动的B细胞-T细胞相互作用的能力且不需要永久性地去除任何一种细胞类型。这是在MS中首次临床测试的BTK抑制剂evobrutinib,其所阐明的免疫效应可能同样适用于临床开发中的其他BTK抑制剂。

Torke, S., Pretzsch, R., Häusler, D. et al. Inhibition of Bruton’s tyrosine kinase interferes with pathogenic B-cell development in inflammatory CNS demyelinating disease. Acta Neuropathol (2020).

 



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  1. 2020-08-09 医鸣惊人

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