盘点：免疫治疗近期重要研究进展汇总

【1】慢性粒细胞白血病的HLA配体谱为免疫疗法提供新的T细胞表位靶点

抗白血病免疫在慢性粒细胞白血病（CML）的病程控制和脱离酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的缓解状态的维持中起着重要作用。因此抗原特异性免疫疗法有望加强CML的免疫控制，但需要鉴别更多的与CML相关的免疫靶点。在本研究中，研究人员采用基于质谱的方法来识别在原发性CML样品中自然存在的I/II类HLA限制性多肽。利用不同血液学良性样本和深层分子缓解期的CML患者样本的综合数据集进行HLA配体分析比较，描绘出一组新的、常见的、仅在CML中存在的多肽。根据研究人员广泛的数据挖掘方法提示，这些非突变的靶抗原具有特异性的相关性，即自然表达缺乏、BCR-ABL-和ABLBCR-来源、HLA限制性多肽，并缺乏已知癌症/睾丸和白血病相关抗原的频繁、肿瘤专属表达。功能性分析显示在CML患者样本中存在自发的抗新鉴定的CML相关肽的T细胞反应，而且其具有在健康志愿者和CML患者样本中诱导产生多功能性和细胞毒性抗原特异性T细胞的能力。这些抗原或可作为以T细胞为基础的免疫疗法的潜在靶点，或有助于延长无TKI的存活期，甚至有望协助彻底治愈CML患者。

【2】靶向HPV16/18的免疫治疗在HPV相关头颈部肿瘤中可以诱导免疫反应

约20％的晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCCa）患者对PD-1抗体存在临床反应。MEDI0457是一种靶向HPV16 / 18 E6 / E7的DNA免疫疗法。近期一项研究报道了MEDI0457治疗HNSCCa患者的效果。共有22例局部晚期p16 + HNSCCa患者接受了MEDI0457治疗。研究结果表明，MEDI0457与轻度注射部位反应相关，但未发现与治疗相关的3-5级不良事件（AE）。IFNγELISpot表明，21名可评估患者中有18名抗原特异性T细胞活性升高。观察到HPV特异性CD8 + T细胞的诱导。MEDI0457 改变了接受过免疫治疗的肿瘤样本中的CD8 + / FoxP3 +比率并增加了穿孔素+的免疫浸润。一名患者出现肿瘤转移，接受抗PD-1治疗，并具持续的完全反应。流式细胞术分析表明在MEDI0547治疗之前未发现HPV16特异性PD-1 + CD8 + T细胞的诱导。文章最后认为，MEDI0457可以产生持续的HPV16 / 18抗原特异性外周和肿瘤免疫应答。该方法可用作HPV相关HNSCCa PD-1 / PD-L1抑制治疗的补充，以改善治疗效果。

【3】限制膳食蛋白可以改变肿瘤相关巨噬细胞功能并增强免疫治疗效果

饮食和健康的体重是降低癌症发病率和死亡率的有效手段。然而，饮食改变对肿瘤微环境和抗肿瘤免疫的影响尚未明确。免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞（TAM）与不良临床结局相关，并且可通过饮食干预进行改变。近期一项研究探究了限制饮食蛋白是否可以调整巨噬细胞功能，使其想抗肿瘤表型转变。结果表明，限制蛋白质或AA的巨噬细胞表现为杀伤肿瘤能力增强、促炎症表型，并且在两种同系肿瘤模型中，限制蛋白质或AA饮食引起TAM浸润减少，肿瘤生长降低，以及对免疫疗法的反应增强。此外，作者还确定了一种独特的分子机制，通过该机制，限制AA通过ROS / mTOR中心级联作用使得巨噬细胞功能发生改变。文章最后认为，限制膳食蛋白改变了TAM活性并增强了这种先天免疫细胞的杀伤肿瘤能力，这些结果为这种支持疗法联合肿瘤免疫治疗的临床试验提供了理论基础。

【4】马齿苋库提取物舌下免疫治疗耐受性和阳性治疗效果研究

最近，有研究人员评估了马齿苋库提取物舌下免疫治疗在患有过敏性鼻窦炎患者的耐受性和治疗效果。研究包括了51名患者，并且进行马齿苋库提取物舌下免疫治疗（6次增加剂量），并且每月对治疗进行调查。结果发现，470给药剂量下，只有3.8%的患者消除了系统性反应。考虑到研究的治疗效果参数，研究人员发现，最后一次的皮肤反应和基线时间点测量的皮肤反应相比，具有显著的降低，lgG和lgG4的特异浓度具有显著的增加，并且患者在鼻炎症状得分中表现出了显著的减少。最后，研究人员指出，马齿苋库提取物舌下免疫治疗外加药物剂量的增加表现出了充分的安全性和耐受性，并且引起了初步的治疗疗效变化。

【5】RNA结合蛋白MEX3B调节肿瘤免疫治疗耐药

肿瘤免疫治疗在许多患者中取得了令人瞩目的疗效，但是有些患者仍然没有治疗反应，需要新的克服免疫治疗耐药的治疗方案。近期一项研究探究肿瘤免疫治疗耐药的机制，寻找目标基因。研究人员在患者来源的黑色素瘤中研究某种基因过表达是否降低其对自体肿瘤浸润淋巴细胞杀伤的敏感性。将RNA结合蛋白MEX3B作为降低肿瘤浸润淋巴细胞杀伤的敏感性的首位研究对象。对接受抗PD-1治疗的黑色素瘤患者肿瘤标本的进一步分析表明高MEX3B表达与PD-1阻断耐药有关。此外，将MEX3B过表达肿瘤细胞与肿瘤浸润淋巴细胞共培养会显着降低其分泌的IFNγ水平。而有趣的是，通过外源性过表达HLA-A2，这一亚型的肿瘤浸润淋巴细胞得到恢复。作者还观察到MEX3B过表达肿瘤细胞中HLA-A表达降低，进一步的研究表明其原因为MEX3B与HLA-A的3'非翻译区（UTR）结合，降低mRNA稳定性。文章最后认为，MEX3B通过与HLA-A的3'UTR结合降低HLA-A mRNA的稳定性，下调肿瘤表面HLA-A表达，使得肿瘤细胞无法被T细胞识别并杀伤，从而介导肿瘤免疫治疗耐药。